Ensayo clínico de TB511 en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

[Comunes]

1. Adultos, hombres y mujeres, de 19 años o más al momento de obtener el consentimiento informado.

2. Pacientes con al menos una lesión medible según RECIST v1.1.

3. Pacientes con un índice de estado funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1.

4. Las pacientes en edad fértil que no se hayan sometido a una cirugía de esterilización deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado\* durante 6 meses después de finalizar la administración del producto de investigación y deben cumplir con una de las siguientes condiciones en el momento de la evaluación inicial para confirmar que no están embarazadas.

• Mujeres mayores de 50 años que hayan presentado amenorrea durante al menos 12 meses después de la interrupción de todo tratamiento hormonal exógeno.

• Esterilización quirúrgica irreversible documentada mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingooforectomía (la ligadura de trompas no cumple con este criterio).

• Mujeres menores de 50 años que hayan presentado amenorrea durante al menos 12 meses después de la interrupción de todo tratamiento hormonal exógeno y cuyos niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) se encuentren dentro del rango posmenopáusico determinado por la institución que realiza el ensayo clínico.

5. Los pacientes varones que no se hayan sometido a una vasectomía deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera (es decir, preservativo) y aceptar que tanto ellos como sus parejas utilicen un método anticonceptivo adecuado\* durante 6 meses después de finalizar la administración del producto de investigación.

\*Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: abstinencia completa, anticonceptivos hormonales que no se sabe que tengan interacciones farmacológicas [sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU) (por ejemplo, Mirena), medroxiprogesterona (por ejemplo, Provera)], dispositivo intrauterino de cobre y vasectomía de la pareja. La abstinencia periódica (por ejemplo, basada en el calendario, seguimiento de la ovulación o métodos de temperatura basal) y el coito interrumpido no se consideran métodos anticonceptivos adecuados.

6. Pacientes a los que se les haya proporcionado información suficiente sobre este ensayo clínico, que hayan decidido participar voluntariamente en este ensayo clínico y que hayan aceptado por escrito cumplir fielmente con los requisitos del ensayo clínico.

[Cohorte de monoterapia con TB511 en los ensayos clínicos de fase 1 y fase 2a]

1) Pacientes con tumores sólidos avanzados confirmados citológicamente o histológicamente que son refractarios o intolerantes al tratamiento estándar (SoC).

[Cohorte de terapia combinada con ICIs en el ensayo clínico de fase 2a] 1) Pacientes con tumores sólidos avanzados que, en el momento de la evaluación inicial, son refractarios a los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs) o han experimentado progresión de la enfermedad durante el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs) como anti-PD-1, anti-PD-L1 o agentes anti-CTLA-4 dentro de sus indicaciones aprobadas, y para los cuales no hay una terapia estándar disponible.

• Esto incluye: melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin clásico, carcinoma urotelial, cáncer gástrico, cáncer esofágico, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio, cáncer con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), cáncer colorrectal MSI-H, cáncer de mama triple negativo, cáncer de cuello uterino, cáncer de las vías biliares y carcinoma hepatocelular.

Criterios de exclusión:

[Comunes] Enfermedad y antecedentes médicos actuales

1. Pacientes que hayan tenido otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la evaluación inicial (siempre que los pacientes con carcinoma basocelular que requieran solo un seguimiento estable a largo plazo sin tratamiento puedan ser incluidos).

2. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o terapia biológica dentro de las 4 semanas anteriores a la evaluación inicial.

3. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor que requiera anestesia general dentro de las 4 semanas anteriores a la evaluación inicial.

4. Pacientes con metástasis cerebrales que presenten síntomas o que requieran tratamiento (siempre que los pacientes con metástasis asintomáticas que no requieran tratamiento [excluyendo los anticonvulsivos utilizados en la terapia de mantenimiento] puedan ser incluidos).

5. Pacientes con enfermedad sistémica para la cual la administración de fármacos antineoplásicos se considera inapropiada por el investigador.

6. Pacientes con las siguientes enfermedades cardiovasculares en la evaluación inicial:

• Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o isquemia transitoria en los últimos 6 meses.
• Intervalo QTc ≥ 480 mseg o cambios electrocardiográficos clínicamente significativos.
• Insuficiencia cardíaca congestiva clasificada como clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA).

7. Pacientes que sean VIH positivos.

8. Pacientes cuya participación en el ensayo clínico se considere inapropiada por el investigador en función de los resultados de las pruebas de virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C (no aplicable a pacientes con carcinoma hepatocelular).

Sin embargo, se permiten los siguientes casos:

• Para pacientes positivos para HBsAg o HBcAb: la carga viral de HBV debe ser ≤ 2000 UI/mL o indetectable.
• Para pacientes positivos para HCV Ab: la carga viral de HCV debe ser negativa o el paciente debe haber completado el tratamiento antiviral y estar estabilizado.

9. Pacientes con hepatitis aguda o grave.

10. Pacientes con enfermedad autoinmune o con antecedentes de enfermedad autoinmune crónica o recurrente.

11. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos.

12. Pacientes con antecedentes de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

13. Pacientes con antecedentes de neumonía intersticial que requiera tratamiento con esteroides.

14. Pacientes con hipersensibilidad conocida a fármacos recombinantes (fármacos con ingredientes activos de péptidos o proteínas).

15. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los componentes de TB511.

Fármacos prohibidos

16. Pacientes que requieran tratamiento continuo con inmunosupresores o administración sistémica de corticosteroides (Nota: se permite el uso de corticosteroides tópicos, como formulaciones intraarticulares, intranasales, oftálmicas o inhaladas. También se permite el uso temporal de corticosteroides sistémicos para el tratamiento o la prevención de alergias o reacciones adversas a los medios de contraste).

17. Pacientes que hayan recibido vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la evaluación inicial.

Pruebas de laboratorio

18. Pacientes con los siguientes niveles de laboratorio en el momento de la evaluación inicial:

• Conteo de neutrófilos (ANC) < 1.500/mm³
• Conteo de plaquetas < 100.000/mm³ (para carcinoma hepatocelular: < 75.000/mm³)
• Hemoglobina < 9,0 g/dL (los pacientes pueden ser incluidos si el nivel de hemoglobina se recupera a ≥ 9,0 g/dL durante el período de evaluación; sin embargo, no se permite la transfusión de sangre dentro de los 7 días anteriores a la evaluación para cumplir con este criterio).
• AST, ALT > 3 × LSN (siempre que, si hay metástasis hepáticas, AST, ALT > 5 × LSN)
• Bilirrubina total > 1,5 × LSN
• Creatinina sérica > 1,5 × LSN

Otros

19. Mujeres embarazadas, en período de lactancia o con prueba de embarazo positiva en el momento de la evaluación inicial.

20. Pacientes que, según el criterio del investigador, tengan una esperanza de vida inferior a 12 semanas.

21. Pacientes que hayan recibido otros fármacos de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la evaluación inicial (los pacientes que no hayan recibido productos de investigación o que hayan participado solo en estudios observacionales no intervencionistas pueden ser elegibles).

22. Cualquier paciente que el investigador considere inadecuado para participar en este ensayo clínico.

[Solo aplicable a la cohorte de terapia combinada con TB511 e ICIs en el ensayo clínico de fase 2a]

1. Pacientes con niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) superiores al límite superior normal (LSN) institucional en el momento de la evaluación inicial (Nota: los pacientes con niveles anormales de TSH pueden ser elegibles si los niveles de T4 libre y T3 total se encuentran dentro del rango normal).

2. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de pembrolizumab.