Terapia combinada para el CRCm metastásico con mutación BRAF-V600E

Criterios de inclusión:

• Presentación del formulario de consentimiento informado firmado y fechado.
• Edad ≥18 años en el momento de obtener el consentimiento informado.
• Cáncer colorrectal metastásico (mCRC) confirmado histológica o citológicamente.
• Presencia de la mutación BRAF V600E en el tejido tumoral, determinada previamente según las directrices de cada centro, en cualquier momento antes de la inclusión en el estudio.
• La estabilidad de los microsatélites debe confirmarse según las directrices de cada centro, en cualquier momento antes de la inclusión en el estudio.
• El paciente debe ser candidato para recibir cetuximab según la ficha técnica aprobada localmente, en relación con el estado de RAS del tumor, en cualquier momento antes de la inclusión en el estudio.
• Progresión de la enfermedad después de 1 o 2 regímenes previos en el entorno metastásico.
• Evidencia de enfermedad medible o evaluable no medible según RECIST, v1.1.
• ECOG PS de 0 o 1.
• Función adecuada de la médula ósea, caracterizada por lo siguiente en la evaluación inicial:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L

2. Plaquetas ≥100 x 109/L

3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (con o sin transfusiones de sangre).

• Función hepática y renal adecuada, caracterizada por lo siguiente en la evaluación inicial:

1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y <2 mg/dL. Nota: Se permite una bilirrubina total >1,5 veces el LSN si la bilirrubina directa (conjugada) ≤1,5 veces el LSN y la bilirrubina indirecta (no conjugada) ≤4,25 veces el LSN. Nota: Los participantes con hiperbilirrubinemia debido a una causa no hepática (p. ej., hemólisis, hematoma) pueden incluirse después de la discusión y el acuerdo con el médico responsable del estudio.

2. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el LSN, o ≤5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas.

3. Función renal adecuada, definida por una depuración de creatinina estimada ≥50 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante la recolección de orina de 24 horas para la depuración de creatinina, o según el método estándar institucional local.

4. Proteínas <2+ en el análisis de orina en tira reactiva o ≤1,0 g en una recolección de orina de 24 horas. Todos los pacientes con ≥2+ de proteínas en el análisis de orina en tira reactiva en la evaluación inicial deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para determinar las proteínas.

5. Electrolitos adecuados, definidos como niveles séricos de potasio y magnesio dentro de los límites normales institucionales.

Nota: Se permitirá el tratamiento de reemplazo para lograr electrolitos adecuados.

• Función cardíaca adecuada, caracterizada por lo siguiente en la evaluación inicial:

a. Valor medio del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 mseg.

• Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.
• Anticoncepción altamente eficaz para ambos sexos si existe riesgo de concepción durante y al menos hasta 6 meses después de la última administración del medicamento. Consulte la sección 10.4, Apéndice 4.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento con otro fármaco en investigación o participación en otro estudio en investigación en el momento de la inclusión o dentro de los 30 días anteriores a la inclusión.
• Paciente que no puede cumplir con el protocolo del estudio debido a razones psicológicas, sociales (falta de apoyo social o exclusión social) o geográficas.
• Está embarazada o amamantando o tiene previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del estudio.
• Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Pacientes con antecedentes de hemorragia pulmonar/hemoptisis (>1/2 cucharadita de sangre roja) dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1.
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica.
• Tumores con inestabilidad de microsatélites o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤12 meses antes de la inclusión en el estudio.
• Función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyen cualquiera de las siguientes:

1. Antecedentes de infarto de miocardio agudo, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable, la cirugía de bypass coronario [CABG], la angioplastia coronaria o la colocación de stents) ≤6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.

2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción ≤6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, excepto la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística.

• Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica persistente ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg a pesar de la terapia actual.
• Función hepática alterada, definida como clase B o C de Child-Pugh.
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con resultado positivo para los anticuerpos del VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los pacientes con exposición previa al VHB también son elegibles para el estudio, siempre que den negativo para el ADN del VHB.
• Tiene compresión de la médula espinal o metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieran terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas pueden incluirse en el estudio. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia de todo el cerebro y la inclusión en el estudio.
• Sujetos con carcinomatosis leptomeningea.
• Función o enfermedad gastrointestinal (GI) alterada que pueda alterar significativamente la absorción de encorafenib (p. ej., enfermedades ulcerosas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
• Otra malignidad concurrente o previa dentro de los 5 años de la inclusión en el estudio sin la aprobación del patrocinador, excepto el cáncer de piel basal o escamoso curado, el cáncer de vejiga superficial, el neoplasma intraepitelial prostático, el carcinoma in situ del cuello uterino u otra malignidad no invasiva o indolente.
• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, incluidos los accidentes isquémicos transitorios, los accidentes cerebrovasculares, la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar.
• Conocimiento de cualquier otra enfermedad o medicamento que pueda interferir con el tratamiento del estudio.
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales o inhibidores de BRAF.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los principios activos de encorafenib, cetuximab o bevacizumab-bvzr o a sus excipientes.