Regorafenib en combinación con quimioterapia metronómica multimodal para cáncer colorrectal metastásico resistente a la quimioterapia.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico histológicamente confirmado en progresión tras tratamientos estándar previos (5FU, CPT11 (Irinotecán), oxaliplatino, anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), trifluridina/tipiracil, terapia anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) si KRAS (sarcoma de ratón de Kirsten) y NRAS son WT (tipo salvaje), terapia anti-BRAF si BRAF V600E está mutado, y terapia anti-PD1 (Programmed Death-1) si el tumor es MSI-H (inestabilidad de microsatélites) /dMMR (deficiencia en la reparación de desajustes) o si no se considera que son candidatos para estos tratamientos.

2. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

3. Paciente de sexo femenino o masculino con edad >18 años.

4. Estado funcional = 0 o 1 (Anexo 1).

5. Enfermedad medible definida según las guías RECIST v1.1 (tomografía computarizada o resonancia magnética).

6. Función adecuada de la médula ósea, hígado y riñones.

1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; plaquetas ≥ 100 x 109/L.

2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el valor normal superior (VNS), fosfatasa alcalina sérica < 5 veces el VNS, aminotransferasas (AST/ALT) ≤ 3 × VNS en ausencia de metástasis hepática o ≤ 5 si hay lesiones hepáticas.

3. Tasa de filtración glomerular de Cockcroft > 50 ml/min.

4. Proteinuria <2+ (análisis de orina con tira reactiva) o ≤1 g/24 horas.

7. No debe existir ninguna contraindicación para la inyección de medios de contraste yodados durante la TC.

8. Para las pacientes en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días previos al inicio del fármaco del estudio. Se requiere que tanto hombres como mujeres utilicen métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio (cuando corresponda).

9. Consentimiento informado firmado y fechado.

10. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.

11. Registro en un sistema nacional de atención médica (incluido el CMU).

Criterios de exclusión:

1. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años previos a la inclusión (excepto el carcinoma basocelular de la piel tratado de forma curativa y/o el cáncer cervical y/o de vejiga tratado quirúrgicamente de forma curativa).

2. Participación actual en un estudio de un fármaco en investigación o dentro del período de exclusión.

3. Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas condiciones deben discutirse con el paciente antes de su inclusión en el ensayo.

4. Paciente bajo tutela judicial y/o privado de libertad.

5. Exposición previa a regorafenib o tratamiento antiangiogénico distinto de bevacizumab y aflibercept.

6. Tratamiento con cualquier otro producto medicinal en investigación dentro de los 28 días previos a la inclusión en el estudio, EXCEPTO la aspirina.

7. Terapia sistémica contra el cáncer, incluida la quimioterapia, los inhibidores de la transducción de señales, la inmunoterapia y la terapia hormonal durante este ensayo o dentro de las 3 semanas previas.

8. Tratamiento crónico con fármacos que puedan interactuar con regorafenib, es decir, inductor/inhibidor de CYP3A4, CYP2C9 o UGT1A9 (UDP-glucuronosiltransferasa 1-9); trastorno epiléptico que requiera medicación; tratamiento reciente o concomitante con brivudina.

9. Deficiencia completa de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

10. Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de la formulación:

• Antecedentes de reacciones graves e inesperadas a la terapia con fluoropirimidinas,
• Antecedentes de asma inducida por la administración de salicilatos o sustancias con una acción similar, en particular, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos,
• Mastocitosis, en cuyo caso el uso de ácido acetilsalicílico puede causar reacciones de hipersensibilidad graves.

11. Toxicidad no resuelta de grado superior a CTCAE (v5) grado 1 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo la alopecia, el hipotiroidismo y la neuropatía inducida por oxaliplatino ≤ grado 2.

12. Paciente que no pueda tragar medicamentos orales o que presente cualquier condición de malabsorción.

13. Función orgánica inadecuada:

• insuficiencia cardíaca conocida o coronariopatía inestable, insuficiencia respiratoria o infección no controlada u otra condición que ponga en peligro la vida.
• Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la New York Heart Association (NYHA),
• Infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio, angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses), arritmias cardíacas que requieran terapia antiarrítmica (se permiten los betabloqueantes o la digoxina).
• Hipertensión no controlada (definida por presión sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Derrame pleural o ascitis que cause compromiso respiratorio (≥ disnea de grado 2 de la CTCAE).
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos o síntomas persistentes.
• Infección activa >grado 2 de la CTCAE V5.
• Deshidratación CTCAE v5 grado ≥1.
• Obstrucción del tracto urinario.

14. Enfermedad hemorrágica constitucional o adquirida:

• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ grado 3 de la CTCAE dentro de las 4 semanas previas al inicio del medicamento del estudio.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa dentro de los 6 meses previos a la inclusión.
• Herida grave que no cicatriza, úlcera péptica activa o fractura ósea no tratada.
• Procedimiento quirúrgico importante, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de los 28 días previos al inicio del medicamento del estudio.

15. Procedimiento quirúrgico planificado dentro del primer mes de tratamiento o cualquier procedimiento que pueda alterar el momento de la administración de regorafenib durante el primer mes de tratamiento.

16. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); hepatitis B o C activa o hepatitis B o C crónica que requiera tratamiento con terapia antiviral.

17. Administración de la vacuna contra la fiebre amarilla dentro de los 28 días previos al estudio.

18. Antecedentes de trasplante de órganos.

19. Pacientes embarazadas o en período de lactancia.