Un estudio clínico de purinostat mesilato para inyección en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Edad: ≥18 años y ≤75 años, independientemente del sexo.

2. Al menos una lesión medible según la definición de RECIST 1.1 durante el período de selección (para la cohorte de cáncer de mama en la fase de escalada de dosis, no se requieren lesiones medibles si el participante tiene solo metástasis óseas).

3. Fase Ib:

Fase de escalada de dosis con monoterapia:

1. Monoterapia en la cohorte A0 (cáncer de mama):

Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente que ha fracasado al tratamiento estándar, para el cual no hay tratamiento estándar disponible, o para el cual el tratamiento estándar no es adecuado en la etapa actual.

2. Monoterapia en la cohorte B0 (tumores sólidos):

Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que han fracasado al tratamiento estándar, para el cual no hay tratamiento estándar disponible, o para el cual el tratamiento estándar no es adecuado en la etapa actual. Esto incluye, entre otros, cáncer de mama triple negativo, cáncer colorrectal y cáncer urotelial.

Fase de escalada de dosis con terapia combinada:

1. Combinación con fulvestrant en la cohorte A (cáncer de mama):

• Cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente en mujeres perimenopáusicas, premenopáusicas o posmenopáusicas con enfermedad positiva para el receptor de estrógeno (ER), negativa o positiva para el receptor de progesterona (PgR) y no positiva para HER2 (incluyendo HER2 negativo y de baja expresión).
• Los participantes deben haber presentado progresión o recurrencia después de al menos una línea de terapia endocrina (independientemente de si fue en el entorno de quimioterapia avanzada, metastásica o neoadyuvante), con hasta dos líneas previas de quimioterapia permitidas.
• No elegibles para resección quirúrgica.
• La definición de menopausia debe cumplir con uno de los siguientes criterios:

1. Ooferectomía bilateral previa;

2. Edad de 60 años o más;

3. Menor de 60 años, sin quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o terapia de supresión ovárica en el último año, y naturalmente posmenopáusica durante más de 12 meses con niveles séricos de hormona folículo-estimulante y estradiol en el rango posmenopáusico;

4. Menor de 60 años, actualmente recibiendo terapia con tamoxifeno o toremifeno, con niveles séricos de hormona folículo-estimulante y estradiol dentro del rango posmenopáusico en dos pruebas consecutivas;

5. Si no se cumplen los criterios anteriores, el participante se considera premenopáusico o perimenopáusico. Las participantes deben cumplir con los siguientes criterios: Inicio de agonistas de la hormona liberadora de luteína (LHRH), como goserelina o leuprorelina, al menos 28 ± 2 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (los participantes que ya han estado usando agonistas de LHRH durante ≥ 21 días y < 26 días antes de la primera dosis deben tener niveles hormonales que cumplan con los criterios), y uso continuo de dichos fármacos durante todo el período de tratamiento del estudio.

2. Combinación con tislelizumab en la cohorte B (tumores sólidos):

• Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que han fracasado al tratamiento estándar, para el cual no hay tratamiento estándar disponible, o para el cual el tratamiento estándar no es adecuado en la etapa actual.
• La definición de fracaso del tratamiento estándar para cada tipo de tumor es la siguiente:

1. Cáncer de pulmón no microcítico: Pacientes metastásicos sin mutaciones de genes impulsores: Progresión o recurrencia después de al menos un tratamiento de segunda línea (incluida la quimioterapia basada en platino); Los pacientes con tumores que albergan mutaciones de EGFR, ROS1, ALK u otros genes impulsores deben haber experimentado un fracaso de la terapia dirigida para estas mutaciones y luego presentar progresión o recurrencia después de al menos un tratamiento de segunda línea (incluida la quimioterapia basada en platino).

2. Cáncer de pulmón de células pequeñas: Progresión o recurrencia después de al menos un tratamiento de segunda línea.

3. Cáncer colorrectal: Progresión o recurrencia después de al menos un tratamiento de segunda línea (los regímenes de quimioterapia estándar previamente recibidos incluyen fluorouracilo o sus derivados, oxaliplatino e irinotecán. Los pacientes con mutación BRAF V600E deben haber recibido inhibidores de BRAF. Los pacientes con MSIH/dMMR deben haber recibido terapia PD-1/PD-L1).

4. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: Progresión o recurrencia después de al menos un tratamiento de segunda línea (incluida la quimioterapia basada en platino).

5. Cáncer urotelial: Progresión o recurrencia después de al menos un tratamiento de segunda línea (los regímenes de tratamiento recomendados incluyen terapia PD-1/PD-L1, quimioterapia basada en platino, quimioterapia con taxanos, disitamab vedotina y vinflunina. Los pacientes con mutaciones FGFR2/3 deben haber recibido erdafitinib).

6. Cáncer de esófago: Progresión o recurrencia después de al menos un tratamiento de segunda línea (incluida la quimioterapia basada en platino).

7. Cáncer de cuello uterino: Progresión o recurrencia después de al menos un tratamiento de segunda línea (incluida la quimioterapia basada en platino. Los pacientes con positividad para PD-L1, TMB-H o MSI-H/dMMR deben haber recibido terapia PD-1/PD-L1).

8. Carcinoma hepatocelular: Progresión o recurrencia después de al menos un tratamiento de segunda línea.

9. Carcinoma de células renales: Progresión o recurrencia después de al menos un tratamiento de segunda línea.

Fase IIa:

Los tipos de tumores y los requisitos de biomarcadores para cada cohorte de expansión en la fase IIa se determinarán posteriormente en función de los datos de la fase Ib y las discusiones con el Comité de Monitoreo del Estudio (SMC).

4. Estado funcional ECOG ≤1.

5. Esperanza de vida de ≥12 semanas.

6. Los niveles de función orgánica deben cumplir con los siguientes criterios:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;

2. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L;

3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥100 × 10^9/L;

4. Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o tasa de filtración glomerular estimada ≥60 mL/min (según la fórmula de Cockcroft y Gault);

5. Bilirrubina total sérica (TBil) ≤1,5 × LSN. Para los participantes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert, se permite TBil >1,5 × LSN si la bilirrubina directa (DBil) es < LSN. AST y ALT ≤2,5 × LSN. Para los participantes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert, se permite AST/ALT ≤5 × LSN.

7. Disposición para participar en este estudio y consentimiento informado.

8. Todas las toxicidades agudas de los tratamientos oncológicos o procedimientos quirúrgicos previos deben haberse resuelto a la gravedad basal o a NCI-CTCAE Versión 5.0 ≤ Grado 1 (excepto por la alopecia u otras toxicidades que el investigador considere que no representan un riesgo para la seguridad del participante).

Criterios de exclusión:

Los participantes que cumplan con alguno de los siguientes criterios no son elegibles para el ensayo:

1. Alergia grave conocida al fármaco en investigación, a cualquiera de los fármacos de combinación o a cualquiera de sus excipientes (hidroxipropil-beta-ciclodextrina, arginina, trometamol, manitol).

2. Presencia o antecedentes de otras neoplasias malignas (excepto carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino, adecuadamente tratados), a menos que el participante haya recibido un tratamiento curativo y tenga evidencia de ausencia de recurrencia o metástasis en los últimos 5 años.

3. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o metástasis del SNC que requieran tratamiento con corticosteroides dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio. También se excluyen los participantes con metástasis asintomáticas del SNC. Se excluyen los participantes con carcinomatosis leptomeningea o diseminación meníngea.

4. Los participantes con antecedentes de tratamiento antitumoral que cumplan con los siguientes criterios deben ser excluidos:

1. Recibido mitomicina C o quimioterapia con nitrosourea (por ejemplo, carmustina, lomustina) dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis.

2. Recibido tratamiento antitumoral sistémico (por ejemplo, quimioterapia, terapia endocrina, inmunoterapia, terapia biológica) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

3. Recibido tratamiento con fármacos en investigación en un ensayo clínico o actualmente participando en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

4. Recibido fluoropirimidina oral o terapia dirigida con moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis o dentro de 5 vidas medias del fármaco conocido (lo que sea más largo).

5. Recibido radioterapia local paliativa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.

6. Recibido medicina tradicional china o medicina china patentada con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.

Nota: Si un participante ha recibido múltiples tratamientos con diferentes períodos de eliminación, el período de eliminación real se determinará por la duración más larga.

5. Participantes que hayan recibido previamente inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC).

6. Los participantes que hayan recibido previamente cualquier degradador del receptor de estrógeno, incluido, entre otros, fulvestrant, no son elegibles para la cohorte que se combina con fulvestrant.

7. Los participantes que hayan recibido previamente tratamiento con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 no son elegibles para la cohorte que se combina con tislelizumab, a menos que el participante se haya beneficiado previamente del tratamiento anti-PD-1/PD-L1 en el entorno avanzado/metastásico y pueda ser incluido.

8. Participantes con una infección grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de PM (mesilato de purinostat), o aquellos con infecciones activas que requieran tratamiento con antibióticos orales o intravenosos en las últimas 2 semanas.

9. Participantes que hayan recibido transfusiones, trombopoyetina humana recombinante, interleucina-11 humana recombinante o factores estimulantes de la eritropoyesis o factores estimulantes de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.

10. Para el cáncer de mama: Participantes con enfermedad metastásica visceral sintomática con alto riesgo de complicaciones que amenacen la vida a corto plazo (pacientes con crisis visceral) o cáncer de mama inflamatorio.

11. Los participantes que hayan experimentado eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario ≥ Grado 3 durante la inmunoterapia previa no son elegibles para la cohorte que se combina con tislelizumab.

12. Los participantes con enfermedades autoinmunes activas o con antecedentes de enfermedades autoinmunes que corren el riesgo de recurrir (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis) no son elegibles para la cohorte que se combina con tislelizumab. Las excepciones incluyen los participantes con diabetes tipo I o tiroiditis autoinmune que se pueden controlar con terapia de reemplazo.

13. Los participantes que hayan recibido corticosteroides sistémicos (prednisona >10 mg/día o equivalente) u otros inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis de PM no son elegibles para la cohorte que se combina con tislelizumab.

Las excepciones incluyen el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, nasales e inhalados, y corticosteroides a corto plazo para tratamiento profiláctico (por ejemplo, antes de la administración de contraste).

14. Participantes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares graves no controladas o significativas, que incluyen: 1. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior según la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de PM, o arritmias que requieran tratamiento, fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% en la evaluación inicial.

2. Cardiomiopatías primarias (p. ej., dilatada, hipertrófica, arritmogénica del ventrículo derecho, restrictiva o cardiomiopatía no clasificada).

3. Enfermedad coronaria sintomática que requiera tratamiento farmacológico durante el período de evaluación.

4. Antecedentes de prolongación clínicamente significativa del intervalo QTcF, o un intervalo QT corregido medio >450 mseg (masculino) o >470 mseg (femenino) basado en tres electrocardiogramas (ECG) durante la evaluación (repetir y calcular el promedio de tres valores solo si el primer ECG muestra un QTc >450 mseg (masculino) o >470 mseg (femenino)); antecedentes de síndrome de QT largo o antecedentes familiares confirmados de síndrome de QT largo; antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas, o uso actual de fármacos antiarrítmicos o desfibriladores implantables para arritmias ventriculares.

5. Accidente cerebrovascular (incluida hemorragia intracerebral, infarto cerebral, accidente isquémico transitorio) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de PM.

6. Presión arterial mal controlada durante el período de evaluación (independientemente de que se esté tomando medicación antihipertensiva): presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg.

7. Otras enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares que, a juicio del investigador, no sean adecuadas para la inclusión en el estudio.

8. Alteraciones electrolíticas no controladas que puedan afectar la acción de los fármacos que prolongan el intervalo QT (p. ej., hipocalcemia <1,0 mmol/L, hipopotasemia <límite inferior de la normalidad, hipomagnesemia <0,5 mmol/L), pero se permite repetir las pruebas después de la intervención.

9. Enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad con deterioro significativo de la función pulmonar.

10. Presencia de derrames en espacios tridimensionales (p. ej., derrame pleural, ascitis) que no puedan controlarse mediante drenaje u otros métodos.

11. Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor que requiera anestesia general dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de PM o que no se hayan retirado de otros ensayos clínicos; aquellos que se hayan sometido a una cirugía que requiera anestesia local/epidural dentro de las 2 semanas previas a la inclusión y que no se hayan recuperado (excepto para la biopsia de tejidos).

12. Infecciones activas clínicamente significativas, incluyendo hepatitis B (VHB) y hepatitis C (VHC). La hepatitis B activa se define como participantes que son HBsAg positivos o HBcAb positivos con ADN-VHB por encima del límite de detección (es decir, límite superior de la normalidad para el laboratorio de cada centro). Si los participantes logran una negatividad del ADN-VHB después de la terapia antiviral y están dispuestos a continuar con la terapia antiviral durante el estudio, pueden ser incluidos después de recibir al menos 2 semanas de tratamiento antiviral antes de la primera dosis. La hepatitis C activa se define como anticuerpos contra el VHC positivos con ARN del VHC por encima del límite de detección (límite superior de la normalidad). Anticuerpos positivos contra Treponema pallidum (TPAb) y título positivo de anticuerpos no treponémicos.

13. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo prueba de anticuerpos contra el VIH positiva, u otras enfermedades inmunodepresivas adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos.

14. Participación en otro ensayo clínico interventional dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.

15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o aquellas que no puedan garantizar el uso de anticonceptivos durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de Purinostat.

16. Otras condiciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves, o alteraciones de laboratorio que puedan aumentar el riesgo de participación en el estudio o el riesgo asociado con la administración del fármaco del estudio, o que puedan interferir con los resultados del estudio, así como otras situaciones en las que el investigador considere que el paciente no es adecuado para la participación en este estudio.