Desescalada o cambio de tratamiento según la variación del ADN tumoral circulante tras 2 ciclos de quimioterapia combinada más terapia dirigida en el cáncer colorrectal metastásico irresecable.

Antecedentes: En el cáncer colorrectal metastásico irresecable (mCRC), se considera una estrategia de desescalamiento que consiste en la interrupción del tratamiento de mantenimiento o de la quimioterapia (QT) en casos seleccionados como una opción válida en pacientes no progresivos después de una primera línea de inducción con QT combinada y un agente dirigido (AD) (1-7).

En este contexto, el ADN tumoral circulante (ctDNA) se considera muy prometedor para optimizar la toma de decisiones. De hecho, el ctDNA contiene las mismas alteraciones principales que el tumor y se ha reconocido como biológicamente relevante para reflejar la dinámica tumoral y la eficacia terapéutica (8).

Como se ha informado en el mCRC, la variación temprana del ctDNA durante la QT puede ser relevante para predecir el resultado (9-11). De hecho, los pacientes con una disminución del ctDNA desde el primer ciclo (C1) hasta el tercer ciclo (C3) de la QT (∆≥80% o ctDNA\<0,1 ng/ml en C3) o sin ctDNA detectable en C1 y C3 tienen una supervivencia significativamente mejor en comparación con los pacientes con una disminución menor o con un aumento del ctDNA (10). La monitorización del ctDNA nunca se había evaluado de forma prospectiva para guiar una adaptación temprana en la estrategia de tratamiento en el mCRC.

Objetivo: Un ensayo aleatorizado de fase III, abierto, de una estrategia para demostrar la superioridad en la supervivencia global (SG) ajustada por la calidad de vida de una adaptación temprana del tratamiento guiada por la variación del ctDNA frente a un tratamiento estándar en el mCRC irresecable del lado izquierdo, MSS y no mutado en BRAFV600E, tratado con QT combinada y un AD en primera línea.

Pacientes y métodos:

*Los principales criterios de inclusión serán (i) mCRC irresecable del lado izquierdo y no previamente tratado (ii) tumor MSS y no mutado en BRAFV600E (iii) al menos una lesión medible (iv) ECOG 0-1 y funciones biológicas adecuadas para la QT combinada y un AD en primera línea (anti-EGFR si RAS es salvaje, bevacizumab (BV) si RAS es mutado).

Aleatorización (1:1) entre una estrategia experimental guiada por la variación del ctDNA con desescalamiento (Brazo A1 o A2) o cambio de tratamiento (Brazo A3) frente a una estrategia estándar (Brazo B). El análisis de la variación del ctDNA de C1 a C3 se realizará de forma centralizada y se detectará mediante PCR digital dirigida a la hipermetilación de los genes WIF1/NPY (10) en tiempo real en el brazo A y, en una segunda etapa, en el brazo B.

Aleatorización en el Brazo A: después de 4 ciclos de QT combinada y un AD, los pacientes no progresivos se asignarán a una estrategia según el valor y la variación del ctDNA de C1 a C3:

Brazo A1: interrupción de la QT (normalización del ctDNA \< 0,1 ng/ml o ctDNA no detectable). Brazo A2: tratamiento de mantenimiento con fluoropirimidina + AD (ctDNA ≥ 0,1 ng/ml y ∆ctDNA≥ 80%).

Brazo A3: pacientes no respondedores al ctDNA (∆ctDNA \< 80% o aumento): cambio de QT +/- AD.

Aleatorización en el Brazo B: al menos 8 ciclos de QT combinada y un AD antes de la adaptación de la secuencia a elección del médico.

Consideraciones estadísticas: con una mediana de SG esperada de 32 meses (media de 37,6 meses), una media de calidad de vida de 70,0% en primera línea de mCRC, correspondiente a 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM o 2,19 QALY (DE 1,18 QALY), se requieren 408 pacientes (aleatorización 1:1) para demostrar una ganancia de 4 meses de SG ajustada por la calidad de vida (4 QALM o 0,33 QALY) en la estrategia experimental con ctDNA frente a la estrategia estándar (tasa de error tipo I bilateral del 5%, potencia del 81% y DE de 1,18 QALY).

Los objetivos secundarios serán:

* Comparar las estrategias (estándar frente a guiada por ctDNA) en general y en los subgrupos de respuesta al ctDNA en los meses 18, 24 y 36, utilizando la media restringida de la SG ajustada por la calidad de vida, la SG, la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta, la toxicidad, la calidad de vida y la rentabilidad.
* Recopilación de muestras biológicas para un análisis posterior del ctDNA. Solo se solicitará el coste de la recogida de las muestras y su transporte al centro de recursos. Los análisis adicionales se someterán a solicitudes de financiación independientes para evaluar:
* La cinética del ctDNA durante la inducción y su impacto en el resultado en la población general y en cada brazo.
* Los cambios en el ctDNA entre los puntos temporales durante los brazos de desescalamiento para determinar los umbrales de variación que predicen la progresión clínica y/o radiológica.

Conclusión: DIAMOND es un ensayo aleatorizado de fase III para demostrar la superioridad en la SG ajustada por la calidad de vida de una adaptación temprana del tratamiento guiada por el ctDNA frente a un tratamiento estándar en el mCRC irresecable del lado izquierdo, MSS y no mutado en BRAFV600E, tratado con QT combinada y un AD en primera línea.