Este es un ensayo de fase I de ZM008, un anticuerpo anti-LLT1, que se utiliza como agente único, seguido de un tratamiento combinado con toripalimab en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes adultos de 18 años o más, en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.

2. Parte 1: Pacientes con diagnóstico histológico confirmado de tumores sólidos avanzados (recurrentes a nivel locorregional, que no son susceptibles de tratamiento curativo) o metastásicos que no tengan una opción terapéutica estándar con beneficio clínico probado o que sean intolerantes a estas terapias, con las siguientes histologías tumorales seleccionadas: CPNP, cáncer de mama triple negativo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de las vías biliares, cáncer de ovario seroso de alto grado, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de riñón o cáncer urotelial. Esta selección corresponde a histologías tumorales que se sabe que expresan niveles más altos de LLT1. Se pueden incluir otras histologías tumorales solo si el patrocinador lo aprueba después de discutirlo con el investigador. Los tumores deben estar en progresión o requerir otro tratamiento antitumoral, según el criterio del investigador. Parte 2: La misma población de pacientes que la Parte 1, aunque se enriquecerá o modificará en función de la actividad antitumoral observada en la Parte 1. En caso de que se modifique la población de pacientes para incluir pacientes con alternativas terapéuticas estándar, se emitirá una modificación sustancial.

3. Los pacientes con tumores con mutaciones tratables deben haber progresado a todos los tratamientos dirigidos aprobados o tenerlos contraindicados.

4. El paciente debe tener enfermedad medible según RECIST 1.1 en tomografía computarizada (TC), tomografía por emisión de positrones (TEP)/TC o resonancia magnética (RM). Las pruebas de imagen realizadas fuera del período de cribado son válidas si se realizaron no hace más de 3 semanas antes de la firma del consentimiento y cumplen con los criterios del protocolo. Se puede permitir que los pacientes con enfermedad no medible participen en la Parte 1 solo con la aprobación explícita del médico responsable del ensayo.

5. El paciente debe tener un estado funcional ECOG de 0 a 1. Los pacientes con carcinoma de células renales (CCR) que se asignen a una cohorte complementaria en la Parte 1 pueden tener un PS ≤2.

6. El paciente debe tener una función hematológica adecuada, según se define a continuación:

1. Hemoglobina ≥9 g/dL (no se permiten transfusiones de sangre totales o parciales en las dos semanas anteriores).

2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 × 109/L (no se permiten factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos en las dos semanas anteriores).

3. Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L (no se permiten transfusiones de plaquetas en las dos semanas anteriores).

7. El paciente debe tener una función hepática adecuada, según se define a continuación:

1. Bilirrubina total ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).

2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 veces el LSN (si hay metástasis hepáticas, se permite ≤5,0 veces el LSN).

3. El paciente debe tener una función renal adecuada, según se define a continuación: aclaramiento de creatinina estimado (ACr) mediante la fórmula de Cockcroft-Gault ≥30 ml/min.

8. Las mujeres en edad fértil (MEF) y los hombres con parejas sexuales que sean MEF deben aceptar cumplir con los requisitos de anticoncepción según lo detallado en el protocolo desde el día de la firma del consentimiento informado hasta al menos 4 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

9. Acceso venoso adecuado para una administración segura del fármaco y la concentración del fármaco y el muestreo farmacodinámico requeridos por el ensayo.

10. Permiso para acceder a la biopsia de archivo ubicada en el centro de tratamiento o en otro lugar. Nota: No es necesario revisar el tejido de archivo antes del día 1 del ciclo 1. Se solicita la biopsia de archivo más reciente. Si no hay tejido de archivo disponible, el paciente aún puede ser incluido en la fase de escalada, pero no en la Parte 2.

11. Se recomienda encarecidamente una biopsia fresca pretratamiento en la fase de escalada de dosis de la Parte 1 una vez que se haya alcanzado la BED. En la Parte 2, se deben obtener biopsias frescas pretratamiento y durante el tratamiento, a menos que la biopsia se asocie con un riesgo significativo o el paciente la rechace, y después de discutirlo con el médico responsable del ensayo (o su representante).

Criterios de exclusión:

1. Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad relacionada con los tratamientos antineoplásicos anteriores (incluida la cirugía y la radiación) hasta el grado 0/1 o el estado basal (excepto la alopecia y la neuropatía periférica). Los pacientes con endocrinopatías deben tener el tratamiento de reemplazo en dosis estables.

2. El paciente tiene antecedentes de metástasis cerebrales no controladas. Se permite que los pacientes con metástasis cerebrales hayan sido tratados previamente con cirugía, radiación de todo el cerebro o radiocirugía estereotáctica y que tengan nuevas imágenes cerebrales que confirmen que las metástasis cerebrales son estables (sin evidencia de progresión por imagen utilizando la misma modalidad de imagen para cada evaluación, ya sea RM o TC) y se consideran controladas con <10 mg/día de prednisona o equivalente en el momento de recibir la primera dosis de ZM008. Para los pacientes asintomáticos, no se requiere una exploración de imagen cerebral.

3. El paciente ha recibido radioterapia de campo extenso ≤4 semanas antes del inicio del tratamiento (≤2 semanas para radiación de campo limitado para paliación) y no se ha recuperado hasta el grado ≤1 o el estado basal de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (excepto la alopecia).

4. El paciente tenía una infección activa que requería antibióticos parenterales u orales en el momento de la primera dosis. Se puede incluir a los pacientes que reciben antibióticos orales después de discutirlo y obtener la aprobación del médico responsable del ensayo.

5. El paciente presenta evidencia de un trastorno médico grave no controlado que, en opinión del investigador o del médico responsable, haga que no sea aconsejable que el paciente participe en el ensayo o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo.

6. El paciente tiene una enfermedad psiquiátrica/circunstancia social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del ensayo y aumentaría sustancialmente el riesgo de eventos adversos o tiene una capacidad comprometida para proporcionar un consentimiento informado por escrito.

7. El paciente tiene evidencia clínica de un segundo cáncer invasivo activo, con la excepción del cáncer de próstata estable en observación, el cáncer cervical in situ, el carcinoma de mama in situ o los cánceres de piel no melanoma localizados.

8. El paciente tiene enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, definida como clasificación III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York.

9. El paciente tiene QTc basal (utilizando el cálculo de corrección de Fridericia) >470 mseg en pacientes sin marcapasos. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides a >10 mg/día de equivalente de prednisona o fármacos inmunosupresores a cualquier dosis). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Se permite que los participantes con insuficiencia suprarrenal que reciben terapia de reemplazo con esteroides orales participen en el estudio. Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que siguen un régimen de insulina estable también son elegibles para el estudio. Los participantes con artritis reumatoide o psoriasis pueden ser elegibles si no han tenido una exacerbación en los últimos 2 años y no requieren terapia sistémica en el último año. Los participantes con vitíligo también son elegibles.

10. Uso de medicación inmunosupresora terapéutica (por ejemplo, dosis de prednisona de ≥10 mg/día o equivalente, inhibidores del factor de necrosis tumoral a cualquier dosis) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis planificada del tratamiento del estudio. Esto no incluye corticosteroides intranasales, intraoculares, inhalados, inyecciones tópicas y intraarticulares, o dosis de reemplazo fisiológicas de corticosteroides sistémicos. Se permite una dosis de prednisona inferior a 10 mg por día o equivalente, a corto plazo.

11. Para los pacientes en los brazos de monoterapia y combinación de ZM008: Pacientes que interrumpieron el tratamiento previo con cualquier punto de control inmunitario debido a eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, independientemente del grado, la recuperación o la necesidad de continuar con la terapia con esteroides. Además, los pacientes sin una contraindicación formal debido a una reacción adversa previa no son elegibles si la reacción adversa no se ha resuelto al grado 1 o superior y/o aún requiere esteroides (>10 mg de equivalente de prednisona por día) para el manejo continuo.

12. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis no infecciosa, incluida la neumonitis relacionada con el sistema inmunitario de cualquier grado, neumonitis por radiación, tuberculosis pulmonar activa o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado. Los participantes con radioterapia en el pulmón que sea >30 Gy dentro de los 6 meses de la primera dosis del tratamiento están excluidos. Los participantes con infecciones pulmonares activas que requieren tratamiento también están excluidos.

13. El paciente ha recibido vacunas vivas dentro de los 30 días de la inclusión.

14. Hepatitis B o C activa conocida.

15. Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) solo pueden ser incluidos en la Parte 2 del ensayo, pero los pacientes seropositivos al VIH deben cumplir con los siguientes criterios: a. tener un recuento de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/μL. b. no haber tenido una infección oportunista en los últimos 12 meses. Se pueden incluir en el ensayo a los pacientes que reciben antimicrobianos profilácticos. c. deben estar en terapia antirretroviral establecida durante al menos 4 semanas. d. tener una carga viral de VIH inferior a 400 copias/mL antes de la inclusión. e. antecedentes conocidos de cualquier otra inmunodeficiencia congénita o adquirida relevante además de la infección por VIH.

16. Tiene alergia conocida o sospechada al tratamiento del ensayo, excipientes o productos relacionados.

17. Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos previo.

18. Solo cohorte de toripalimab: Cualquier contraindicación presente en la información de prescripción de toripalimab.