IX001: Terapia con células T modificadas con receptores quiméricos (TCR-T) en el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado y del cáncer colorrectal inducido por mutaciones en el gen KRAS.

Criterios de inclusión:

1. Firma voluntaria del formulario de consentimiento informado (FCI);

2. Hombres o mujeres, de entre 18 y 70 años (inclusive);

3. Diagnóstico patológico de cáncer de páncreas avanzado o cáncer colorrectal, que hayan presentado fracaso o intolerancia a al menos dos líneas de tratamiento estándar, incluidos tumores metastásicos (que hayan recibido quimioterapia convencional), tumores recurrentes (que hayan sido sometidos a cirugía y quimioterapia adyuvante en el pasado) o tumores localmente avanzados con progresión de la enfermedad después del tratamiento neoadyuvante;

4. Al menos una lesión medible (según los criterios RECIST 1.1 [Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos]);

5. Pacientes con tejido tumoral o sangre periférica que presenten resultados positivos para las mutaciones KRAS-G12V o G12D y expresión de los subtipos HLA-A\*11, C\*01:02 o C\*08:02 correspondientes;

6. ECOG (Grupo de Oncología Cooperativa del Este) ≤ 2;

7. Esperanza de vida ≥ 3 meses;

8. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1 × 10E9/L;

9. Recuento de plaquetas ≥ 50 × 10E9/L, hemoglobina > 90 g/dL;

10. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 × 10E9/L;

11. Reserva funcional orgánica adecuada:

1. Aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 × LSN (límite superior de la normalidad);

2. Alanina aminotransferasa ≤ 2,5 × LSN;

3. Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min;

4. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN;

5. El sujeto presenta una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50% y no presenta derrame pericárdico clínicamente significativo diagnosticado por ecocardiografía;

6. No presenta anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas;

7. La saturación de oxígeno basal es > 92% en un ambiente de aire natural interior.

12. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de HCG (gonadotropina coriónica humana) (mediante el método de inmunofluorescencia) en los períodos de selección y de inicio del estudio, y deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 1 año después de la infusión; y los sujetos masculinos cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos de barrera eficaces y evitar la donación de esperma durante al menos 1 año después de la infusión. La anticoncepción debe incluir un método altamente eficaz y un método adicional eficaz (de barrera), que se iniciará desde el momento de la selección hasta al menos 1 año después de la infusión de IX001 o hasta que dos pruebas consecutivas de citometría de flujo muestren la ausencia de células TCR-T (lo que ocurra más tarde).

Criterios de exclusión:

1. Otras neoplasias malignas (excepto el cáncer de piel no melanoma con una supervivencia libre de enfermedad de más de 5 años y el carcinoma cervical in situ, el cáncer de vejiga o el cáncer de mama);

2. Antecedentes de trastornos mentales que puedan afectar al cumplimiento de este protocolo o provocar el fracaso en la firma del FCI;

3. Hipertensión mal controlada con medicación (presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg) o aparición de insuficiencia cardíaca de grado III-IV o infarto de miocardio, angioplastia coronaria o colocación de stent, angina de pecho inestable u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas en el año previo a la firma del FCI; intervalo QTc > 450 ms para hombres o intervalo QTc > 470 ms para mujeres durante la selección (intervalo QTc calculado utilizando la fórmula de Fridericia);

4. Presencia de cualquier catéter o tubo de drenaje permanente (por ejemplo, tubo de nefrostomía percutánea, catéter permanente, tubo de drenaje biliar o catéter pleural/peritoneal/pericárdico), excepto cualquier catéter venoso central dedicado;

5. Antecedentes de trastornos del sistema nervioso central, como convulsiones epilépticas, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al sistema nervioso central;

6. Resultado positivo en cualquiera de las siguientes pruebas virológicas:

1. Anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpo anti-VIH);

2. Anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (anticuerpo anti-VHC), con un resultado positivo para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC);

3. Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg); o positivo para el anticuerpo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) y positivo para copias de ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN del VHB);

4. Anticuerpo contra Treponema pallidum (anticuerpo anti-TP); los pacientes pueden ser incluidos después de realizarse exámenes adicionales para descartar la sífilis activa, cuando sea necesario;

7. Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones que no puedan controlarse o que requieran la administración intravenosa;

8. Tendencia significativa al sangrado, como sangrado gastrointestinal activo, trastornos de la coagulación;

9. Pacientes con antecedentes de alergia grave o constitución alérgica;

10. Antecedentes de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico) que requieran fármacos inmunosupresores/moduladores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años;

11. Enfermedad pulmonar intersticial (como neumonía, fibrosis pulmonar) o antecedentes de enfermedades respiratorias clínicamente significativas durante la selección;

12. Antecedentes de trasplante de órganos;

13. Uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en las 2 semanas previas a la leucoféresis;

14. Recepción de terapia génica u otras terapias celulares con el mismo objetivo en los últimos 6 meses;

15. Participación en cualquier otro ensayo clínico en las 4 semanas previas a la firma del formulario de consentimiento informado, o la fecha de firma del formulario de consentimiento informado se encuentra dentro de 5 semividas del fármaco desde la última dosis en el último ensayo clínico (lo que sea más largo);

16. Pacientes con escaso cumplimiento debido a factores fisiológicos, familiares, sociales, geográficos y otros, y que no cumplen con el protocolo de estudio y el plan de seguimiento;

17. Pacientes con contraindicaciones para la ciclofosfamida, la fludarabina, la IL-2 u otros fármacos relacionados con el tratamiento del estudio;

18. Comorbilidades que requieren tratamiento con corticosteroides sistémicos (dexametasona a una dosis de ≥ 5 mg/día u otros corticosteroides a la dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores en las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio, según el criterio del investigador;

19. Mujeres que estén amamantando y que no deseen interrumpir la lactancia;

20. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, no sea adecuada para la inclusión.