Para evaluar IAH0968 en combinación con CAPEOX en el cáncer gástrico HER2-positivo.

Criterios de inclusión:

• 1) Edad entre 18 y 75 años (incluyendo la población crítica), sin limitaciones de género. 2) Solo para el grupo II, cohorte 1: pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico (incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica) diagnosticado por histopatología, que no sean candidatos para resección quirúrgica radical o tratamiento localizado, y que no hayan recibido terapia antitumoral sistémica (incluyendo quimioterapia sistémica, terapia dirigida molecularmente, terapia biológica y otros agentes terapéuticos en investigación) para el cáncer gástrico (excepto quimioterapia adyuvante durante >6 meses), y que hayan demostrado progresión de la enfermedad; y pacientes que hayan sido diagnosticados mediante tinción inmunohistoquímica (IHC) y/o hibridación in situ fluorescente (FISH) y hayan demostrado progresión de la enfermedad (excepto aquellos con HER2 positivo (IHC 3+, o IHC 2+ y FISH +) demostrado por tinción inmunohistoquímica (IHC) y/o hibridación in situ fluorescente (FISH)).

3) Solo para el grupo II, cohorte 2: pacientes con tumores sólidos malignos avanzados histológicamente o citológicamente confirmados que no hayan respondido al tratamiento estándar, o para los cuales no haya opciones de tratamiento estándar disponibles, o para los cuales el tratamiento estándar no sea aplicable en esta etapa; y que sean HER2 poco expresados (IHC 2+ y FISH-, o IHC 1+) según lo evidenciado por tinción inmunohistoquímica (IHC) y/o hibridación in situ fluorescente (FISH).

4) Solo para el grupo II, cohorte 3: pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico (incluyendo adenocarcinoma gastroesofágico) o cáncer colorrectal diagnosticado por histopatología, que no sean candidatos para resección quirúrgica radical o tratamiento localizado, sin terapia sistémica previa (incluyendo quimioterapia sistémica, terapia dirigida molecularmente, terapia biológica y otros agentes terapéuticos en investigación) (haciendo recibido quimioterapia adyuvante durante >6 meses con evidencia de progresión de la enfermedad), pacientes con genes KRAS, NRAS y BRAF de tipo salvaje (solo para cMCRC); y HER2 con baja expresión (IHC 2+ y FISH-, o IHC 1+) demostrado por tinción inmunohistoquímica (IHC) y/o hibridación in situ fluorescente (FISH).

5) Al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST 1.1 (las lesiones tumorales ubicadas en el área de radioterapia previa u otros sitios de tratamiento regional localizado generalmente no se consideran lesiones medibles a menos que la lesión muestre una progresión definida o persista después de tres meses de radioterapia).

6) Puntuación del estado físico del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1. 7) Se espera una supervivencia de ≥ 3 meses. 8) Función orgánica adecuada:

① Sistema hematológico (sin transfusión o terapia con factores estimulantes hematopoyéticos dentro de los 14 días): recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L, hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en el síndrome de Gilbert; aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 veces el LSN, los pacientes con metástasis hepáticas o carcinoma hepatocelular deben tener AST y ALT ≤ 5,0 veces el LSN y bilirrubina total ≤ 3,0 veces el LSN; Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 veces el LSN; si la creatinina es > 1,5 veces el LSN, la depuración de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault);

④ Función de coagulación: Relación Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,5 veces el LSN para protrombina, Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el LSN, o RNI y TTPa ≤ 2,5 veces el LSN para pacientes con metástasis hepáticas o carcinoma hepatocelular.

9) Los pacientes elegibles (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo fiable (método hormonal o de barrera o abstinencia) con su pareja durante la duración del ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

10) Los sujetos deben dar su consentimiento informado para este estudio antes del ensayo y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.

11) Solo para la fase III: pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente (incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica), que no hayan recibido terapia antitumoral sistémica previa para el cáncer gástrico (CG), incluyendo quimioterapia sistémica, terapia dirigida molecularmente, bioterapia y otros productos medicinales en investigación. Se permite un ciclo de quimioterapia basada en 5-FU; los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante/adyuvante completada ≥ 6 meses antes con progresión de la enfermedad documentada también son elegibles. La positividad de HER2 debe confirmarse mediante inmunohistoquímica (IHC) y/o hibridación in situ fluorescente (FISH): definida como IHC 3+, o IHC 2+ con resultado de FISH positivo. La prueba de expresión de PD-L1 en muestras de tejido tumoral primario o metastásico confirma una puntuación de CPS de PD-L1 <1.

Criterios de exclusión:

• 1) Solo para el grupo II, cohorte 2: pacientes que hayan recibido terapia antitumoral como quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, inmunoterapia, etc. dentro de las 4 semanas previas al primer uso del fármaco del estudio, excepto por lo siguiente:

• Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas previas al primer uso del fármaco del estudio;

• Análogos de fluorouracilo orales y fármacos dirigidos de moléculas pequeñas durante 2 semanas previas al primer uso del fármaco del estudio o dentro de 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo);

• Dentro de las 2 semanas previas al primer uso del fármaco del estudio para medicamentos chinos patentados con indicaciones antitumorales.

2) Pacientes que hayan recibido otros fármacos o terapias clínicas en investigación no mencionados dentro de las 4 semanas previas al primer uso del fármaco del estudio.

3) Los efectos adversos de la terapia antineoplásica previa no han regresado a una calificación de grado ≤ grado 1 según la escala NCI CTCAE 5.0 o a las disposiciones pertinentes de los criterios de inclusión (excepto por las toxicidades que el investigador considere que no representan un riesgo para la seguridad, como la alopecia, la neurotoxicidad periférica de grado 2 y el hipotiroidismo estabilizado mediante terapia de reemplazo hormonal).

4) Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco basado en anticuerpos (calificación de grado ≥ 3 según la escala NCI CTCAE 5.0) o hipersensibilidad al fármaco del estudio y al ingrediente activo o excipientes inactivos del régimen CAPEOX.

5) Diagnóstico de reparación deficiente del desajuste (dMMR) o tumor sólido con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) (excepto si el estado de MSI/MMR es desconocido).

6) Procedimiento quirúrgico mayor (excluyendo la biopsia por punción), traumatismo mayor dentro de las 4 semanas previas al primer uso del fármaco del estudio, o necesidad de cirugía electiva durante el ensayo.

7) Pacientes que hayan recibido glucocorticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o equivalente) dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto por lo siguiente: tratamiento con glucocorticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados; y glucocorticosteroides profilácticos a corto plazo (por ejemplo, para la prevención de la alergia a los medios de contraste).

8) Otra terapia inmunosupresora dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del primer uso del fármaco del estudio.

9) Uso de fármacos inmunomoduladores dentro de los 14 días previos al primer uso del fármaco del estudio.

10) Uso de cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.

11) Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos previo.

12) Metástasis parenquimatosas cerebrales o metástasis meníngeas con síntomas clínicos.

13) Pacientes con una infección activa que requiera actualmente terapia antiinfecciosa intravenosa.

14) Pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo una prueba de anticuerpos positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

15) Pacientes con hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-HBV positivo o mayor que el límite superior de la normalidad) y hepatitis C activa (anticuerpo del virus de la hepatitis C positivo y ARN del VHC positivo o mayor que el límite superior de la normalidad).

16) Pacientes con enfermedad pulmonar grave e incontrolable (neumonía infecciosa grave, enfermedad pulmonar intersticial, etc.).

17) Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, incluyendo, entre otros:

• Tener arritmias o alteraciones de la conducción cardíaca graves, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado II-III;

• Intervalo QT medio (QTcF) corregido por el método de Fridericia > 470 ms;

• Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, coartación aórtica, accidente cerebrovascular u otro evento cardiovascular de grado 3 o superior dentro de los 6 meses previos a la primera dosis;

• Presencia de insuficiencia cardíaca de la Clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%, u otra enfermedad cardíaca estructural que el investigador considere de alto riesgo;

• Hipertensión clínicamente no controlada. 18) Enfermedad autoinmune activa o previa con potencial de recurrencia (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis, etc.), excepto enfermedad autoinmune tiroidea clínicamente estable, diabetes mellitus tipo I, vitíligo, dermatitis atópica curada en niños y psoriasis que no requiera terapia sistémica (en los últimos 2 años).

19) Presencia de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años previos al inicio de la administración del estudio, excepto: neoplasias malignas para las que se puede esperar la curación con el tratamiento (incluyendo, entre otras, cáncer de tiroides adecuadamente tratado, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de piel basal o escamoso o carcinoma ductal in situ de mama tratado con cirugía radical).

20) Presencia de líquido intersticial clínicamente incontrolable que, a juicio del investigador, haga que la inclusión sea inapropiada.

21) Dependencia conocida de alcohol o drogas. 22) Pacientes con un trastorno mental o mala adherencia. 23) Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 24) En opinión del investigador, el sujeto tiene antecedentes de otra enfermedad sistémica grave o no es adecuado para la inclusión en este estudio clínico.