Un estudio clínico de fase I sobre la inyección intratumoral del virus oncolítico vaccinia GC001 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

Para ser elegibles para participar en este estudio, los individuos deben cumplir los siguientes criterios:

1. Comprender completamente el propósito, la naturaleza, los métodos y los posibles efectos adversos del ensayo, participar como voluntario y proporcionar el consentimiento informado firmando el formulario antes de someterse a cualquier procedimiento.

2. Ser pacientes de sexo masculino o femenino de entre 18 y 75 años (incluidos aquellos con valores de edad límite).

3. Pacientes con tumores sólidos avanzados, incluyendo, entre otros, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, etc., que hayan sido diagnosticados histológica o citológicamente y para los cuales no exista un tratamiento estándar actual o el tratamiento estándar haya demostrado ser ineficaz (progresión de la enfermedad después del tratamiento o intolerancia al tratamiento).

4. Presentar al menos una lesión extracraneal medible (según lo determinado por una tomografía computarizada o resonancia magnética realizada no más de 4 semanas antes de la firma del formulario de consentimiento informado) que sea adecuada para la inyección intratumoral según los criterios RECIST v1.1.

5. Tener una puntuación de estado físico del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

6. Se espera que sobrevivan al menos 3 meses.

7. Dentro de los 7 días previos a la recepción de la primera dosis de tratamiento, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de función orgánica y reserva de médula ósea:

1. Hematología: plaquetas (PLT) ≥ 80 × 109/L, recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (sin haber recibido adyuvantes como EPO, G-CSF o GM-CSF en los 14 días previos a la primera dosis, y sin haber recibido una transfusión de sangre durante al menos 7 días);

2. Función de coagulación: INR ≤ 1,2, APTT ≤ 1,2 × LSN (límite superior de la normalidad), PT ≤ 1,2 × LSN;

3. Función hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden ser incluidos con una bilirrubina total ≤ 3 × LSN), AST y ALT ≤ 3 × LSN (o ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas);

4. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault, consulte el Apéndice 2 para obtener más detalles);

5. Función cardíaca: intervalo QT (QTcF) ≤ 470 ms en mujeres y ≤ 450 ms en hombres.

8. Capacidad para comunicarse eficazmente con el investigador y comprender y cumplir con los requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con un diagnóstico previo de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años previos a la primera dosis, excepto las neoplasias con bajo riesgo de metástasis y riesgo de muerte (supervivencia a 5 años > 90%), como el carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino y otros carcinomas in situ, adecuadamente tratados.

2. Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo positiva o estén amamantando.

3. Individuos con alergias (definidas como ≥ 2 alergias a medicamentos) o hipersensibilidad a productos o excipientes similares.

4. Aquellos que hayan recibido la vacuna contra la viruela y hayan experimentado reacciones sistémicas o efectos secundarios graves.

5. Pacientes que hayan recibido previamente productos de terapia viral lisosomal, terapia de células madre o terapia génica.

6. Individuos que estén utilizando otros fármacos en investigación o participando en ensayos clínicos de otros fármacos dentro de los 28 días previos a la primera dosis (excepto aquellos que no hayan recibido el fármaco de prueba).

7. Aquellos que se hayan sometido a terapia antitumoral, incluyendo radioterapia (excepto radioterapia paliativa), quimioterapia, bioterapia, terapia endocrina e inmunoterapia dentro de los 28 días previos a la primera administración del fármaco; individuos que estén utilizando agentes dirigidos de moléculas pequeñas con efectos antitumorales dentro de los 14 días previos a la primera administración del fármaco o dentro de 5 veces la vida media del fármaco (lo que sea más largo); individuos que estén utilizando remedios herbales con efectos antitumorales dentro de los 14 días previos a la primera administración del fármaco.

8. Individuos que se hayan sometido a cirugía o terapia intervencionista (excluyendo la biopsia tumoral, la punción, etc.) o que tengan heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas dentro de los 28 días previos a la primera dosis.

9. Individuos que hayan sido tratados con corticosteroides sistémicos (a una dosis equivalente a > 10 mg de prednisona/día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días previos a la primera dosis, o que estén tomando actualmente medicamentos antivirales (como ribavirina, rifampicina, imatinib, etc.); se permite la inclusión en los siguientes casos:

1. se permite el uso a corto plazo (≤ 7 días) de corticosteroides para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades alérgicas no autoinmunes;

2. se permite el uso de glucocorticoides tópicos o inhalados;

3. pacientes con hepatitis B que estén estables mientras reciben medicamentos antivirales.

10. Pacientes con metástasis del SNC clínicamente sintomáticas o metástasis del SNC mal controladas a pesar del tratamiento (los pacientes que hayan estado estables durante más de 4 semanas mediante resonancia magnética/TC sin necesidad de medicamentos esteroides u otros tratamientos dirigidos al SNC durante al menos 4 semanas) pueden ser elegibles para la inclusión.

11. Individuos con ascitis, derrame pericárdico y/o derrame pleural clínicamente significativos o de rápida acumulación.

12. Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, incluyendo, entre otras:

1. anormalidades graves del ritmo o la conducción cardíaca, como arritmias ventriculares que requieren intervención médica, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado, etc.;

2. según los estándares de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), individuos con insuficiencia cardíaca de grado III-IV;

3. eventos cardiovasculares recientes, como síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular, malformación cerebrovascular u otros eventos de grado 3 o superior en los últimos 6 meses previos a la primera administración;

4. hipertensión no controlada a pesar de la terapia antihipertensiva estándar, con presión arterial persistentemente por encima de la presión arterial sistólica < 160 mmHg y la presión arterial diastólica < 100 mmHg.

13. Evento hemorrágico de grado 3 o superior reciente dentro de los 6 meses previos al primer uso del fármaco del estudio, o que tenga un sangrado actual de grado > 2, o hemangioma/malformación vascular, o accidente cerebrovascular tumoral, invasión tumoral de un vaso sanguíneo, o úlcera péptica activa, o várices esofágicas que, según el criterio del investigador, representen un riesgo significativo de sangrado.

14. Aquellos con antecedentes de hemoptisis grave.

15. Efectos adversos de terapias antineoplásicas previas que no se hayan resuelto a una calificación de grado ≤ 1 según CTCAE v5.0 (excluyendo toxicidades no peligrosas como la alopecia).

16. Pacientes con enfermedades graves o no controladas, incluyendo, entre otras, infecciones persistentes o activas que requieran terapia antibiótica.

17. Los sujetos con enfermedades autoinmunes activas o previas con potencial de recurrencia (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad autoinmune de la tiroides, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis, etc.) o con alto riesgo (por ejemplo, pacientes que se han sometido a un trasplante de órganos que requieren terapia inmunosupresora) no son elegibles para la inclusión. Sin embargo, se permite la inclusión de sujetos con:

1. diabetes mellitus tipo 1 que esté estabilizada con una dosis fija de insulina;

2. hipotiroidismo autoinmune o tiroiditis de Hashimoto que requieran solo terapia de reemplazo hormonal.

18. Individuos con antecedentes de afecciones cutáneas exfoliativas que requieran terapia sistémica (por ejemplo, eccema o dermatitis atópica) también están excluidos.

19. Personas que son positivas para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

20. Las personas que tienen una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB)/virus de la hepatitis C (VHC) no son elegibles para la inclusión. Sin embargo, los sujetos con antecedentes de hepatitis C pero con ARN de VHC negativo en el cribado pueden ser incluidos, y aquellos que son HBsAg positivos pero tienen ADN de VHB < 500 UI/ml o por debajo del límite inferior de detección en el centro de estudio también pueden ser incluidos. Los sujetos con cáncer de hígado primario y ADN de VHB < 1000 UI/ml también pueden ser incluidos.

21. Los pacientes de sexo masculino y femenino que se nieguen a utilizar un método anticonceptivo adecuado (como el uso simultáneo de espermicidas, anticonceptivos de barrera y/o anticonceptivos intrauterinos, según se describe en el Apéndice 1) durante todo el período del estudio y durante el período de seguimiento de seguridad están excluidos.

22. Pacientes con enfermedades o trastornos psiquiátricos documentados que puedan afectar el cumplimiento del protocolo del ensayo.

23. Pacientes con tumores malignos que puedan requerir terapia antitumoral distinta del fármaco de investigación GC001.

24. Pacientes que, según lo determine el investigador, no son aptos para participar en el estudio, incluidos aquellos con tumores que rodean estructuras vasculares importantes, como las arterias carótidas, tumores adyacentes a estructuras neurovasculares críticas o vías respiratorias, o tumores en lugares que presenten un alto riesgo de eventos adversos o que no sean adecuados para inyecciones intratumorales.