Estudio de fase II de enfortumab vedotina en pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico o carcinoma hepatocelular.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un CRC o HCC histológicamente confirmado que sea metastásico o irresecable y presentar enfermedad progresiva o intolerancia tras las terapias estándar de primera línea, según se define a continuación:

Participantes con CRC (cohorte 1): Los participantes deben haber presentado enfermedad progresiva o intolerancia tras al menos 2, pero no más de 3, líneas previas de terapia sistémica en un entorno avanzado o metastásico. Las líneas previas de terapia deben incluir fluoropirimidina (5-fluorouracilo o capecitabina), oxaliplatino e irinotecán, con o sin anticuerpo anti-EGFR para CRC RAS/RAF de tipo salvaje o bevacizumab, a menos que esté contraindicado. Para los pacientes con CRC de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), las líneas previas de terapia deben incluir un inhibidor del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1, además de los agentes de quimioterapia mencionados anteriormente. La quimioterapia adyuvante con progresión radiográfica mayor de 12 meses después de la última dosis no se considera una línea de terapia.

Participantes con HCC (cohorte 2): Los participantes deben haber presentado enfermedad progresiva o intolerancia tras al menos 1, pero no más de 2, líneas previas de terapia sistémica en un entorno avanzado o metastásico. Las líneas previas de terapia deben incluir un inhibidor del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1 o un inhibidor multiquinasa, que se administró solo o en combinación.

• Los participantes deben tener enfermedad medible según RECIST v1.1. Las lesiones en un campo de radiación previo deben haber progresado después de la radioterapia para considerarse medibles.
• Los participantes deben haber presentado progresión o recurrencia de CRC o HCC durante o después de recibir la terapia más reciente.
• Legalmente, deben ser adultos según la normativa local en el momento de firmar el consentimiento informado y tener una edad mínima de 18 años.
• ECOG performance status ≤1
• Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3

2. Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L

3. Hemoglobina ≥9 g/dL

4. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 3 × LSN para los sujetos con enfermedad de Gilbert

5. Depuración de creatinina (CrCl) ≥30 mL/min, según se estima según los estándares institucionales

6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN o ≤ 5 × LSN para los sujetos con metástasis hepáticas

7. El estado de la función hepática debe ser Child-Pugh (CP) Clase A.

• Deben estar disponibles muestras de tejido tumoral para su envío antes del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben tener una esperanza de vida prevista de ≥3 meses, según lo evalúe el investigador.
• Los efectos de enfortumab vedotin en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de ingresar al estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 4 meses después de la última dosis. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Radioterapia, cirugía mayor o quimioterapia, biológicos, agentes de investigación y/o inmunoterapia que no se hayan completado 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Neuropatía sensorial o motora en curso de Grado ≥2. Toxicidad clínicamente significativa en curso (Grado 2 o superior) asociada con el tratamiento previo (incluida la terapia sistémica, la radioterapia o la cirugía).
• Metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC). Se permite la participación en el estudio de pacientes con metástasis en el SNC tratadas si se cumplen todas las siguientes condiciones: i. Las metástasis en el SNC han estado clínicamente estables durante al menos 6 semanas antes de la exploración y las exploraciones de referencia no muestran evidencia de nuevas metástasis o metástasis agrandadas; ii. Si requieren tratamiento con esteroides para las metástasis en el SNC, el paciente debe estar recibiendo una dosis estable ≤20 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 2 semanas; iii. El participante no tiene enfermedad leptomeningea.
• Participación previa en un estudio de enfortumab vedotin o tratamiento previo con otros ADC basados en MMAE.
• Antecedentes de otra neoplasia en los 3 años previos a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia diagnosticada previamente. Se permite la participación de pacientes con cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa sin evidencia de progresión, cáncer de próstata localizado de bajo riesgo o muy bajo riesgo (según las pautas estándar) bajo vigilancia activa/espera vigilante sin intención de tratamiento, o carcinoma in situ de cualquier tipo (si se realizó una resección completa).
• Actualmente recibiendo tratamiento antimicrobiano sistémico para una infección activa (viral, bacteriana o fúngica) en el momento de la primera dosis de enfortumab vedotin. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
• Pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo y/o anticuerpo anti-core de hepatitis B. Se permite la participación de pacientes con un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativo (el ADN del VHB es inferior a 10 UI/ml) con una profilaxis antiviral adecuada.
• Infección activa por hepatitis C o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se permite la participación de pacientes que han sido tratados para la infección por hepatitis C si tienen una prueba de ARN de VHC negativa (inferior a 15 UI/ml) y han documentado una respuesta virológica sostenida de ≥12 semanas.
• Antecedentes documentados de un evento cerebrovascular (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos (incluida la insuficiencia cardíaca congestiva) consistentes con la Clase III-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York en los 6 meses previos a la primera dosis de enfortumab vedotin.
• Hipersensibilidad conocida a enfortumab vedotin o a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco de enfortumab vedotin (incluida la histidina, el trehalosa dihidrato y el polisorbato 20).
• Participantes con queratitis activa o úlceras corneales. Se permite la participación de pacientes con queratitis punctata superficial si el trastorno está siendo tratado adecuadamente, según el criterio del investigador.
• Participantes con diabetes no controlada. La diabetes no controlada se define como hemoglobina A1c (HbA1c) ≥8% o HbA1c de 7 a 8% con síntomas asociados de diabetes (poliuria o polidipsia) que no se explican de otra manera.
• Participantes con dolor óseo tumoral no controlado o compresión inminente de la médula espinal, enfermedad intercurrente no controlada, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio u otra afección médica subyacente que, en opinión del investigador, perjudicaría la capacidad del paciente para recibir o tolerar el tratamiento y el seguimiento planificados.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque enfortumab vedotin es un agente conjugado anticuerpo-fármaco con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con enfortumab vedotin, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre es tratada con EV y durante 3 semanas después de la última dosis.