Y-90, capecitabina y atezolizumab para el cáncer colorrectal oligo metastásico.

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma colorrectal.

2. Enfermedad metastásica irresecable quirúrgicamente, localizada o predominante en el hígado, medible según RECIST.

3. Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.

4. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

5. Progresión tras 2 o más líneas de terapia sistémica.

6. Disposición a proporcionar tejido tumoral y sangre para análisis correlativos exploratorios.

7. Menos del 50% del volumen hepático afectado por enfermedad metastásica (según lo determine el investigador).

8. Demostrar una función orgánica adecuada, según se define en la tabla que se muestra a continuación (todos los análisis de cribado deben realizarse en un plazo de 14 días antes del inicio de la administración de atezolizumab):

Hematológico: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mcL o ≥ 1.200/mcL en aquellos con neutropenia étnica benigna; recuento absoluto de linfocitos (RAL) ≥ 0,5 x 109/L (500/uL); plaquetas ≥ 100.000/mcL; hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L en un plazo de 7 días antes de la evaluación. Se puede transfundir al paciente o administrar EPO para cumplir este criterio.

Renal: Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) O (también se puede utilizar la TFG en lugar de la creatinina o la CrCl) ≥ 60 ml/min para el sujeto con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional.

Hepático: Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para los sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN; AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 5 veces el LSN; fosfatasa alcalina ≤ 5 veces el LSN; albúmina ≥ 2,5 mg/dL.

Coagulación: Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP); tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante. Para los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.

≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante. Para los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.

El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional. Se pueden hacer excepciones para los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida (≤ 3 veces el LSN).

9. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta un mínimo de 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las formas eficaces de anticoncepción incluyen la abstinencia, los anticonceptivos hormonales (inyectables o implantables) o el dispositivo intrauterino en combinación con un método de barrera. Las mujeres que estén amamantando deben estar dispuestas a suspender la lactancia al inicio del tratamiento y durante 5 meses después del tratamiento.

10. Los hombres en edad fértil deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado con sus parejas de edad fértil, que incluya la abstinencia o el uso de preservativos, además de otro método anticonceptivo, como los anticonceptivos hormonales (inyectables o implantables) o el dispositivo intrauterino, durante el estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

11. Capacidad para comprender y disposición a firmar un documento de consentimiento informado y a cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Terapia previa con itrio-90.

2. Radioterapia externa previa en el hígado.

3. Esperanza de vida prevista inferior a 3 meses.

4. Deficiencia conocida del sistema de reparación de errores de emparejamiento (dMMR), inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o alta carga mutacional tumoral (TMB-H), definida como ≥ 10 mutaciones por megabase.

5. Metástasis conocida en el peritoneo o el sistema nervioso central. Las excepciones incluyen los sujetos con metástasis cerebrales no tratadas ≤ 1 cm, si son asintomáticas y no requieren radiación o esteroides inmediatos, y los sujetos con metástasis cerebrales que han sido tratadas y están estables durante 1 mes.

6. Tratamiento con terapia de investigación dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

7. Tratamiento sistémico dentro de los 14 días o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

8. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o anticuerpos anti-PD1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4.

9. Antecedentes de o evidencia actual de cualquier condición (p. ej., deficiencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa [DPD]), terapia o alteración de laboratorio que pueda falsear los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no sea de interés para el sujeto, según el criterio del investigador tratante.

10. Insuficiencia cardíaca congestiva conocida de clase 3/4 de la New York Heart Association, fracción de eyección ventricular izquierda <40% (si se midió previamente), infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inscripción, angina inestable o arritmia inestable.

11. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que requiera corticosteroides orales u oxígeno crónico.

12. Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluyendo, entre otras, la miastenia gravis, la miositis, la hepatitis autoinmune, la fibrosis pulmonar idiopática, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome antifosfolípido, la granulomatosis con poliangeítis, el síndrome de Guillain-Barré, la esclerosis múltiple, la vasculitis o la glomerulonefritis, con las siguientes excepciones: hipotiroidismo (con una dosis estable de terapia de reemplazo de hormonas tiroideas), asma que se controla solo con medicamentos inhalados; diabetes mellitus tipo 1 con un régimen de insulina estable, síndrome de Sjögren, trombocitopenia inmune o anemia hemolítica autoinmune que no requiera terapia sistémica; afección dermatológica (incluida el eccema, la psoriasis, el liquen simple crónico o el vitíligo) con manifestaciones cutáneas que cubran <10% de la superficie corporal y que no requieran un tratamiento que no sean los corticosteroides tópicos de baja potencia durante >12 meses antes del registro.

13. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, los corticosteroides, el ciclofosfamida, la azatioprina, el metotrexato, la talidomida y los agentes anti-TNF) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) pueden participar en el estudio.
• Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el asma, o corticosteroides de baja dosis para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal pueden participar en el estudio.

14. Positivo para el VIH en el cribado o en cualquier momento anterior al cribado: los pacientes sin resultados positivos previos en la prueba del VIH se someterán a una prueba del VIH en el cribado, a menos que esté prohibido por las normativas locales.

15. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda): se define como tener una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en el cribado. Los pacientes con una infección previa o resuelta por el VHB, definida como tener una prueba negativa para el HBsAg y una prueba positiva para el anticuerpo total del núcleo de la hepatitis B en el cribado, pueden participar en el estudio.

16. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC): se define como una prueba positiva para los anticuerpos del VHC seguida de una prueba positiva para el ARN del VHC en el cribado. La prueba del ARN del VHC se realizará solo para los pacientes que tengan una prueba positiva para los anticuerpos del VHC.

17. Tuberculosis (TB) activa (Mycobacterium tuberculosis).

18. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días previos a la primera dosis de atezolizumab o previsión de que se requiera dicha vacuna viva atenuada durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.

19. Antecedentes de reacciones anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.

20. Incapacidad para tragar medicamentos.

21. Antecedentes de otra neoplasia que pueda afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados; los pacientes con cáncer de piel tratado de forma curativa, cáncer de cuello uterino in situ o neoplasia no colorrectal pueden participar si la neoplasia no colorrectal está controlada y no interferirá con la medición de la eficacia o la seguridad del tratamiento.

22. Infección bacteriana, vírica, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas de las uñas) en el momento de la inscripción en el estudio o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización dentro de los 28 días previos a la primera dosis de atezolizumab.

23. Cualquier cirugía importante o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el estudio.

24. Evidencia de otras afecciones médicas o psiquiátricas importantes o no controladas que puedan afectar al cumplimiento del protocolo.

25. Embarazo, lactancia o estado de reclusión.

26. Antecedentes de enfermedad leptomeningea.

27. Dolor tumoral no controlado.

28. Los pacientes que requieran medicación para el dolor deben estar en un régimen estable al inicio del estudio.

29. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causen compresión nerviosa) que puedan tratarse con radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la radiación. No se requiere un período de recuperación mínimo.

Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causen déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que no está asociada actualmente con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional, si es apropiado, antes de la inscripción.

Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).

• Se permite a los pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).

30. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio iónico 1,5 mmol/L, calcio 12 mg/dL o calcio sérico corregido LSN).

31. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado.

• Se permite tener antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis).

32. Trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos.

33. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco de investigación, pueda afectar a la interpretación de los resultados o pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

34. Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, el interferón y la interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.