Inhibidor de la sintetasa GSL en combinación con un inhibidor del punto de control inmunitario y/o regorafenib en pacientes con cáncer colorrectal pMMR/MSS previamente tratados.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años y ≤75 años.

2. Diagnóstico histológico confirmado de cáncer colorrectal localmente avanzado, irresecable, recurrente o metastásico, y que haya fracasado al menos dos líneas de tratamiento previo.

3. Los tejidos tumorales se identificaron como pMMR mediante el método de inmunohistoquímica (IHC) o MSS mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

4. Metabolizadores extensos (EM), intermedios (IM) o deficientes (PM) de CYP2D6.

5. Puntuación del estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤2 y esperanza de vida estimada de más de 3 meses.

6. Al menos una lesión medible en la línea de base según la versión 1.1 de RECIST.

7. Es necesario disponer de muestras frescas de tumor sólido o de muestras de archivo tumoral fijadas en formalina y embebidas en parafina en los 6 meses anteriores; se prefieren las muestras frescas de tumor. Los sujetos deben estar dispuestos a aceptar una nueva biopsia tumoral durante el transcurso de este estudio.

8. Función orgánica adecuada, según lo evaluado por el laboratorio requerido por el protocolo, lo que debe confirmarse en un plazo de 2 semanas antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.

9. El tratamiento previo debe haberse completado hace más de 4 semanas antes de la inclusión en este estudio, y los sujetos deben haberse recuperado hasta un grado de toxicidad ≤1.

10. Se permite el tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 o inhibidores del antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).

11. Las pruebas de embarazo de las mujeres en edad fértil deben ser negativas; tanto los hombres como las mujeres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante el año siguiente.

12. Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Participantes con cáncer colorrectal dMMR/MSI-H.

2. Metabolizadores ultrarrápidos (URM) de CYP2D6.

3. Enfermedades autoinmunes activas, conocidas o sospechadas.

4. El paciente está tomando un inhibidor de CYP2D6 y/o concomitantemente con un inhibidor fuerte o moderado de CYP3A.

5. Los sujetos están recibiendo corticosteroides (>10 mg diarios, equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores en los 14 días previos a la inclusión.

6. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.

7. Antecedentes de alergia o intolerancia a los componentes del fármaco del estudio.

8. Metástasis cerebrales conocidas o actividad del sistema nervioso central (SNC). Los sujetos con metástasis en el SNC que hayan sido tratados con radioterapia durante al menos 3 meses antes de la inclusión, que no presenten síntomas neurológicos centrales y que hayan interrumpido el uso de corticosteroides, son elegibles para la inclusión, pero requieren una exploración de resonancia magnética cerebral.

9. Enfermedad intercurrente no controlada, incluidas infecciones sistémicas activas o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (excluyendo bradicardia sinusal y taquicardia sinusal insignificantes) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales, y cualquier otra enfermedad que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio y ponga en peligro la seguridad del paciente.

10. Resultado positivo conocido en la prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

11. Cáncer previo o concurrente en los 3 años anteriores al inicio del tratamiento, EXCEPTO el cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanoma y los tumores superficiales de la vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que invade la lámina propia)].

12. Cirugía o traumatismo mayor ocurrido en los 28 días anteriores a la inclusión, o los efectos secundarios graves no se han resuelto.

13. Vacunación en los 30 días previos a la inclusión en el estudio.

14. Hemorragia activa o tendencia hemorrágica conocida. Cualquier hemorragia que ponga en peligro la vida en los 3 meses anteriores a la inclusión.

15. Hipertensión no controlada (presión sistólica >150 mm Hg o presión diastólica >100 mm Hg en mediciones repetidas) a pesar del tratamiento médico óptimo.

16. Embarazo o lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en los 7 días anteriores a la inclusión, y debe documentarse un resultado negativo.

17. Participación en otros ensayos o retirada de los mismos en los 4 semanas anteriores.

18. Los investigadores consideran que existen otras razones por las que no es adecuado para los ensayos clínicos.