Cadonilimab (AK104) en combinación con quimioterapia y bevacizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico con mutación en RAS o con metástasis en el lado derecho y con estado MSS.

Criterios de inclusión:

1. Capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito, que debe firmarse antes de que se realicen los procedimientos de investigación designados requeridos para el estudio.

2. La edad en el momento de la firma del Formulario de Consentimiento Informado (FCI) es ≥ 18 años y ≤ 75 años, tanto para hombres como para mujeres.

3. La Eastern Cancer Collaborative Organization (ECOG) asigna una puntuación de estado funcional de 0 o 1.

4. El período de supervivencia previsto es ≥ 3 meses.

5. Adenocarcinoma colorrectal metastásico recurrente o incurable confirmado por histopatología. (Sistema de estadificación TNM colorrectal UICC/AJCC (8ª edición, 2017)).

6. Las pruebas genéticas revelaron mutaciones de RAS (incluidos KRAS y NRAS), o los tumores primarios se encuentran en la mitad derecha del colon (incluido el ciego, el colon ascendente y los 2/3 proximales del colon transverso).

7. No recibió tratamiento sistémico para la enfermedad recurrente o metastásica.

8. Según el estándar RECIST v1.1, existe al menos una lesión tumoral medible. Aceptar proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas u obtenidas recientemente (bloques de parafina con fijación de formalina \[FFPE\] o al menos 5 muestras de secciones de tejido tumoral sin tinte) para confirmar la expresión de PD-L1.

9. El intervalo de tiempo desde el final de la terapia adyuvante fue \>12 meses.

10. Presenta una buena función orgánica:

1. Examen de rutina de sangre (no se utilizaron componentes sanguíneos o factores de crecimiento celular para apoyar el tratamiento dentro de los primeros 7 días de la aleatorización):

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10\^9/L;
• Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10\^9/L;
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

2. Riñón:

Creatinina < 1,5 × LSN, o tasa de depuración de creatinina \* (TDC) calculada ≥ 50 ml/min;

\*Se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular la TDC: TDC (ml/min) = {(140 - edad) × peso corporal (kg) × F} / (creatinina sérica (mg/dL) × 72), donde F = 1 para hombres y F = 0,85 para mujeres; SCr = creatinina sérica. Proteínas en orina < 2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas < 1,0 g.

3. Hígado:

Bilirrubina total sérica (BT) ≤ 1,5 × LSN; AST y ALT ≤ 2,5 × LSN (AST y ALT ≤ 5 para sujetos con metástasis hepáticas) × LSN, pero no acompañada de bilirrubina elevada).

4. Función de coagulación:

Relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.

5. Función tiroidea: hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN; si es anormal, se deben investigar los niveles de T3 y T4, y se pueden seleccionar niveles normales.

11. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero dentro de las 72 horas antes de la primera administración del medicamento, y el resultado debe ser negativo. Si una mujer en edad fértil tiene relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada, la participante debe adoptar un método anticonceptivo aceptable a partir del momento del cribado y debe aceptar continuar utilizando el método anticonceptivo durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio; la abstinencia periódica y la anticoncepción del período seguro no son métodos anticonceptivos aceptables. Se debe discutir con los investigadores si se debe interrumpir la anticoncepción después de este momento.

1. Las mujeres en edad fértil se refieren a aquellas que no se han sometido a esterilización quirúrgica (es decir, ligadura bilateral de las trompas de Falopio, ooforectomía bilateral o histerectomía total) o que no han experimentado la menopausia (definida como aquellas que han cesado la menstruación durante al menos 12 meses consecutivos sin razones médicas alternativas, y cuyos niveles de hormona folículo estimulante en suero se encuentran dentro del rango de referencia de laboratorio de las mujeres posmenopáusicas).

2. Un método anticonceptivo eficaz se refiere a un método anticonceptivo con una baja tasa de fracaso (como menos del 1% por año) con un uso continuo y correcto. No todos los métodos anticonceptivos son eficaces. Además de la anticoncepción de barrera, las mujeres en edad fértil también pueden utilizar anticonceptivos hormonales (como píldoras anticonceptivas), anticonceptivos intrauterinos, etc., para garantizar que no se produzca el embarazo.

Criterios de exclusión:

1. Anteriormente recibió tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-PD-1, anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 o anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4.

2. Se encontró que el tejido tumoral era dMMR o MSI-H.

3. Recibió tratamiento local paliativo dentro de las primeras 2 semanas de la aleatorización; recibió terapia inmunomoduladora sistémica no específica (como interleucina, interferón, timosina, etc.) dentro de las primeras 2 semanas de la aleatorización; en las primeras 2 semanas de la aleatorización, recibió medicina herbal china o medicamentos patentados tradicionales chinos y preparaciones simples con indicaciones antitumorales.

4. Actualmente participa en otro estudio clínico, a menos que se trate de un estudio clínico observacional y no intervencional, o de un período de seguimiento de un estudio de intervención.

5. Tuvo o presenta actualmente otras neoplasias malignas dentro de los primeros 3 años de la aleatorización. Las siguientes condiciones pueden incluirse: carcinoma in situ de cuello uterino curado, cáncer de piel no melanoma y tumores superficiales de la vejiga \[Ta (tumor no invasivo), Tis (cáncer in situ) y T1 (tumor que infiltra la membrana basal)\].

6. Presenta metástasis cerebrales activas o no tratadas, metástasis meníngeas, compresión de la médula espinal o enfermedades leptomeníngeas. Sin embargo, se permite la inscripción de participantes que cumplan los siguientes requisitos y tengan lesiones medibles fuera del sistema nervioso central: asintomáticos después del tratamiento, estable en la imagen durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (si no hay nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en expansión), y han interrumpido el tratamiento sistémico con glucocorticoides y medicamentos anticonvulsivos durante al menos 2 semanas.

7. Presenta síntomas clínicos de derrame pleural, derrame pericárdico o derrame pleural/ascitis que requieren drenaje frecuente (≥ una vez al mes).

8. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico dentro de los primeros 2 años de la aleatorización, o enfermedades autoinmunes que el investigador determine que pueden recurrir o planificar el tratamiento. Excepto por lo siguiente:

1. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (como vitíligo, alopecia, psoriasis o eccema);

2. Hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune que requiere solo dosis estables de terapia de reemplazo hormonal;

3. Diabetes tipo I que requiere solo una dosis estable de terapia de reemplazo de insulina;

4. Asma infantil que se ha resuelto por completo y no requiere intervención en la edad adulta;

5. Los investigadores han determinado que la enfermedad no recurrirá sin factores desencadenantes externos.

9. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o factores de riesgo:

1. Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, isquemia miocárdica aguda o persistente, insuficiencia cardíaca sintomática (grado 2 o superior según la clasificación funcional de la New York Heart Association), arritmia sintomática o mal controlada, o cualquier evento de tromboembolismo arterial que haya ocurrido dentro de los primeros 6 meses de la aleatorización.

2. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar u otra trombosis grave dentro de los primeros 3 meses de la aleatorización.

3. Presenta enfermedades vasculares mayores como aneurisma aórtico, aneurisma de disección aórtica o estenosis de la arteria carótida interna que puedan poner en peligro la vida o requerir cirugía dentro de los 6 meses.

4. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después de la terapia antihipertensiva estándar).

5. Antecedentes de miocarditis y cardiomiopatía.

6. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%.

10. Toxicidad que no se ha aliviado con la terapia antitumoral previa se define como la falta de regresión al Nivel 0 o 1 de la Norma de Terminología General de Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCICTCAE v5.0), o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión, excepto por la pérdida de cabello/pigmentación, ≥ Nivel 2 de neuropatía periférica.

11. Se sabe que presenta enfermedad pulmonar intersticial o neumonía no infecciosa, y la enfermedad es actualmente sintomática o requiere tratamiento sistémico con glucocorticoides en el pasado. Los investigadores han determinado que esto puede afectar la evaluación o el manejo de la toxicidad relacionada con el tratamiento del estudio.

12. Se sabe que presenta tuberculosis pulmonar activa. Los sujetos sospechosos de tuberculosis pulmonar activa deben someterse a un examen de radiografía de tórax, un examen de esputo y eliminación a través de los síntomas y signos clínicos.

13. Recibió terapia antiinfecciosa sistémica (excluyendo la terapia antiviral para la hepatitis B o C) dentro de las primeras 2 semanas de la aleatorización.

14. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

15. La imagen (TC o RMN) muestra que el tumor ha invadido los vasos sanguíneos grandes o no está claramente delimitado de los vasos sanguíneos.

16. Presenta diverticulitis clínica activa, absceso abdominal y obstrucción gastrointestinal, heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas.

17. Presenta síntomas de sangrado clínicamente significativos o tendencia al sangrado dentro del primer mes de la aleatorización, como sangrado gastrointestinal, hemoptisis activa o sangrado, y tiene una enfermedad de la coagulación o está tomando warfarina, aspirina u otros fármacos antiplaquetarios (excepto dosis de mantenimiento: aspirina ≤ 100 mg/día, clopidogrel ≤ 75 mg/día), o independientemente de la gravedad, los sujetos con cualquier signo de sangrado o antecedentes médicos que el investigador haya determinado que no son adecuados para la inscripción.

18. Recibió cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo (excepto biopsia con aguja o biopsia de tejido endoscópico) dentro de los primeros 28 días de la aleatorización.

19. Individuos con antecedentes conocidos de inmunodeficiencia o con prueba de VIH positiva, infección activa por sífilis conocida.

20. Los sujetos que requieren tratamiento sistémico con glucocorticoides (\> 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los primeros 14 días de la aleatorización. Excepto por lo siguiente:

1. Si no hay enfermedad autoinmune activa, se permite el uso de corticosteroides inhalados, oftálmicos o tópicos u otros corticosteroides con una dosis ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente.

2. La dosis de glucocorticoides sistémicos en dosis fisiológicas es ≤ 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides.

3. Se utilizan glucocorticoides como pretratamiento para reacciones relacionadas con la infusión o reacciones alérgicas (como medicación antes del examen de TC).

21. Para los sujetos con hepatitis B activa no tratada (HBsAg positivo y ADN-HBV mayor que 1000 copias/ml \[200 UI/ml\] o superior al límite inferior de detección), se requiere que los pacientes con hepatitis B reciban tratamiento antiviral durante el período de tratamiento del estudio; sujetos con hepatitis C activa (con anticuerpos contra el VHC positivos y niveles de ARN del VHC por encima del límite de detección).

22. Recibió vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización, o planea recibir vacuna viva durante el período del estudio.

23. Los sujetos que tienen antecedentes conocidos de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a cadonilimab, bevacizumab, capecitabina, oxaliplatino o cualquiera de sus componentes. Se conocen antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.

24. A juicio del investigador, existe una enfermedad concomitante que pone en grave peligro la seguridad de los sujetos o interfiere con la finalización del estudio, o sujetos que no eran adecuados para la inclusión por otras razones.