Inhibidores de los puntos de control inmunitario para la preservación de órganos en cánceres gástricos o de colon no metastásicos con dMMR/MSI-H.

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben ser capaces de comprender el formulario de consentimiento informado y firmarlo voluntariamente.
• Los sujetos deben tener ≥18 años el día de la firma del formulario de consentimiento informado, sin restricciones de género.
• Cáncer gástrico o de colon confirmado histológicamente, sin metástasis a distancia según la evaluación por TC o RM.
• ECOG de 0-2.
• dMMR confirmado por inmunohistoquímica o MSI-H confirmado por PCR y NGS. Si el estado de MSI y el estado de MMR no son consistentes, los investigadores determinarán si se debe incluir a este paciente. No se pueden incluir pacientes con heterogeneidad de MMR en los tumores.
• Pacientes que están a punto de recibir o están recibiendo 24 semanas de monoterapia con anticuerpos PD1/PDL1 y que no han tenido la primera evaluación de eficacia.
• Deben estar disponibles muestras de tejido tumoral archivadas o muestras de tejido tumoral obtenidas recientemente.
• Las mujeres en edad fértil o los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde 7 días antes de la primera dosis hasta 120 días después de la última dosis. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
• Los sujetos deben tener la capacidad y la disposición de cumplir con las visitas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio establecidos en el protocolo del estudio.
• Para los pacientes que están a punto de recibir la combinación de sintilimab, IBI310 y lenvatinib, los sujetos deben tener una buena función orgánica dentro de los primeros 7 días de la dosis inicial: HGB ≥ 80 g/L, NEU ≥ 1,0 x 10^9/L, PLT ≥ 75 x 10^9/L, Cr ≤ 1,5 x LSN o CrCl ≥ 50 ml/min (método de Cockcroft-Gault), TBIL ≤ 1,5 x LSN, ALT y AST ≤ 3 x LSN; proteína en orina < 2+; si la proteína en orina ≥ 2+, la cantidad de proteína en orina de 24 horas < 2 g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 x LSN.

Criterios de exclusión:

• Metástasis a distancia;
• Tratamiento previo que incluya bloqueo de CTLA4;
• Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonía no infecciosa que requiera tratamiento con corticosteroides orales o intravenosos.
• Sujetos con enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico antes del inicio del estudio o aquellos que se consideren en riesgo de recurrencia o que tengan previsto un tratamiento para enfermedades autoinmunes, según el criterio del investigador. Excepto para las siguientes condiciones: a) enfermedades de la piel que no requieran tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, alopecia, psoriasis o eccema); b) hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune, que requiera dosis estables de terapia de reemplazo hormonal; c) diabetes tipo 1 que requiera dosis estables de terapia de reemplazo de insulina; d) asma infantil completamente resuelta sin necesidad de intervención en la edad adulta; e) el investigador considera que la enfermedad no volverá a aparecer sin factores desencadenantes externos.
• Sujetos con antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 5 años, excluyendo el carcinoma de células escamosas de la piel curado, el carcinoma basocelular, el carcinoma no invasivo de la vejiga, el cáncer de próstata localizado de bajo riesgo (definido como estadio ≤ T2a, puntuación de Gleason ≤ 6 y antígeno prostático específico (PSA) ≤ 10 ng/ml (si se mide) en pacientes que han sido sometidos a tratamiento curativo y no presentan recurrencia bioquímica del antígeno prostático específico (PSA)), carcinoma in situ cervical/mamario o síndrome de Lynch.
• Sujetos con comorbilidades no controladas, incluyendo, entre otras: a) infección activa por VHB o VHC; b) los sujetos que son HBsAg positivos y/o HCV positivos durante el cribado deben someterse a pruebas de ADN de VHB y/o ARN de VHC. Solo se pueden incluir los sujetos con ADN de VHB ≤ 500 UI/ml (o ≤ 2000 copias/ml) y/o ARN de VHC negativo; el control del ADN de VHB quedará a discreción del investigador en función de la condición del sujeto durante el ensayo; c) infección conocida por VIH o antecedentes de SIDA; d) tuberculosis activa; e) hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥ 160/100 mmHg), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA II-IV), angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o la presencia de prolongación del intervalo QTc o riesgo de arritmia (QTc basal > 470 mseg <corrección con el método de Fridericia>, hipopotasemia refractaria, síndrome de QT largo, fibrilación auricular con frecuencia cardíaca en reposo > 100 lpm o enfermedad cardíaca valvular grave); f) sangrado activo que no pueda controlarse después del tratamiento médico.
• Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea u órganos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, reacciones de hipersensibilidad o intolerancia a fármacos anticuerpos (por ejemplo, reacciones alérgicas graves, hepatotoxicidad mediada por el sistema inmunitario, trombocitopenia o anemia mediada por el sistema inmunitario).
• Mujeres embarazadas y/o en período de lactancia.
• Para los pacientes que están a punto de recibir la combinación de sintilimab, IBI310 y lenvatinib: a) Sujetos con antecedentes de perforación o fístula gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la primera dosis. Si la perforación o fístula ha sido tratada con resección o reparación, y el investigador considera que la enfermedad se ha recuperado o mejorado, entonces se permite la inclusión. b) Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor en los 28 días anteriores a la primera dosis (por ejemplo, cirugía abdominal o torácica mayor; excluyendo drenaje, punción diagnóstica o reemplazo de acceso vascular periférico). c) Sujetos que requieran corticosteroides sistémicos (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) o terapia inmunosupresora durante un período continuo de 7 días dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Se permiten los esteroides inhalados o aplicados localmente y las dosis de reemplazo fisiológicas de esteroides debido a insuficiencia suprarrenal. Se permiten los corticosteroides a corto plazo (≤ 7 días) para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad retardada causada por la exposición a alérgenos). d) La toxicidad de los tratamientos antitumorales previos no se ha recuperado a Grado ≤ 2 (NCI-CTCAE v5.0) o al estado basal, excepto por alopecia, pigmentación de la piel (permitida en cualquier nivel) y reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario que requieran reemplazo fisiológico (por ejemplo, hipotiroidismo, hipopituitarismo, diabetes tipo 1).