Estudio de fase II de SR-8541A en combinación con botensilimab y balstilimab en sujetos con cáncer colorrectal metastásico resistente al tratamiento y con estabilidad de microsatélites (MSS-CRC).

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito del participante.

2. Edad ≥ 18 años en la fecha del consentimiento.

3. Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma no reseccable y metastásico del colon o recto.

4. Estado tumoral no caracterizado por alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (no MSI-H/no dMMR) según un método de prueba local estándar.

5. Debe haber recibido al menos 1 régimen de quimioterapia previo para el cáncer colorrectal metastásico o recurrente.

6. Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

7. Enfermedad medible según RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009).

8. Capacidad para proporcionar tejido tumoral de archivo o fresco durante la fase de selección (obligatorio) y después del tratamiento (opcional).

9. Función renal adecuada definida como una tasa de filtración de creatinina ≥ 60 ml/min.

10. Función hepática adecuada.

11. Función hematológica adecuada.

12. No haber recibido soporte con factores de crecimiento, transfusiones ni administración de albúmina en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

13. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

14. Los participantes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar utilizar un método de anticoncepción altamente eficaz y abstenerse de la donación de esperma/óvulos durante todo el estudio, comenzando con la primera dosis del tratamiento del estudio (o 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio para la anticoncepción oral) y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Hipersensibilidad o alergia a alguno de los fármacos del estudio o a sus excipientes.

2. En la parte 2, cohorte A, metástasis hepáticas activas detectadas mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM).

3. Tratamiento con una de las siguientes clases de fármacos dentro del período de tiempo definido antes de la primera dosis:

1. Inhibidores de moléculas pequeñas/tirosina quinasa en los 2 semanas anteriores.

2. Cualquier otra terapia sistémica para el cáncer colorrectal en los 3 semanas anteriores.

3. Haber recibido otro fármaco de investigación en los 30 días anteriores o participación activa en otro ensayo clínico (se permite el seguimiento).

4. Medicamentos/productos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de las enzimas CYP en los 5 x T1/2.

4. Haber recibido terapias dirigidas a la proteína de muerte celular programada 1, PD-(L)1, o CTLA-4, incluidos cualquier inhibidor de puntos de control inmunitarios o agentes inmunológicos experimentales.

5. Obstrucción intestinal parcial o completa en los últimos 3 meses, signos/síntomas de obstrucción intestinal o evidencia radiológica conocida de obstrucción inminente.

6. Ascitis refractaria.

7. Evidencia actual de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis, o antecedentes de EPI o neumonitis no infecciosa que requirió el uso de glucocorticoides.

8. Tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (\>10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores en los 28 días anteriores al día 1.

9. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.

10. Pacientes con insuficiencia adrenal/hipofisaria.

11. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada, angina inestable, hipertensión mal controlada, enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa, arritmias de alto riesgo no controladas (incluida la taquicardia ventricular sostenida), infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses, o clase de angina de la Sociedad Cardiovascular de Canadá \> 2.

12. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos, trasplante de células madre o trasplante de médula ósea.

13. Infección previa por SARS-CoV-2 en los 10 días anteriores para infecciones leves o asintomáticas o 20 días para enfermedad grave/crítica antes de la primera dosis.

14. Necesidad de tratamiento con inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4.

15. Presencia de una afección gastrointestinal, por ejemplo, malabsorción, que pueda afectar la absorción del producto de investigación.

16. Troponina I \> LSN.

17. Hipertensión no controlada.

18. Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms según la media central de tres electrocardiogramas (ECG).

19. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) \< 50% utilizando ecocardiograma o adquisición multigate (MUGA).

20. Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) sintomática no controlada que requiera tratamiento con esteroides o medicamentos anticonvulsivos en los 2 meses anteriores al día 1. Sin embargo, se permite la inclusión de participantes con metástasis cerebrales que hayan sido tratadas previamente y que estén estables según las imágenes realizadas en los 2 meses anteriores al día 1 tras la finalización de cualquier terapia dirigida al SNC.

21. Enfermedad leptomeníngea.

22. Compresión de la médula espinal que no haya sido tratada de forma definitiva con cirugía y/o radiación.

23. Diátesis hemorrágica debido a una afección médica subyacente o a un medicamento anticoagulante que no pueda ser revertida rápidamente mediante tratamiento médico.

24. Malignidad adicional previa que esté en progresión o que haya recibido tratamiento en los 3 años anteriores a la primera dosis, excepto los cánceres que se pueden curar a nivel local y que parecen estar curados, como el cáncer de piel basal o escamoso, el cáncer superficial de vejiga o el carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama.

25. Antecedentes de convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central, trastorno por consumo de sustancias o discapacidad psiquiátrica que, según el criterio del investigador, sea clínicamente significativa e interfiera con la cooperación con los requisitos del estudio.

26. Infección activa que requiera tratamiento sistémico en el momento de la primera dosis.

27. Positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH) o infección activa por hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o infección activa por hepatitis C (p. ej., ácido ribonucleico \[ARN\] cualitativo del VHC) con carga viral detectable.

28. Mujeres embarazadas o en período de lactancia que planeen amamantar a un niño durante o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

29. Cirugía mayor en los 28 días anteriores a la primera dosis y/o cirugía menor (excluyendo la biopsia) en los 7 días anteriores a la primera dosis. Nota: Si el participante se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o de cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.

30. Enfermedad, afección médica, antecedentes quirúrgicos, hallazgo físico o anomalía de laboratorio clínicamente significativa previa o actual que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad del participante o impedir la evaluación de los resultados del estudio.

31. Uso previsto de alguno de los medicamentos concomitantes prohibidos.