Un estudio de fase I/IIa para investigar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de AZD0022 como monoterapia y en combinación con agentes antineoplásicos en participantes adultos con tumores que presentan una mutación KRASG12D.

Criterios de inclusión principales:

Para todo el estudio:

1. El participante debe tener ≥ 18 años o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en la que se lleva a cabo el estudio en el momento de la firma del ICF.

2. Los participantes deben tener un tumor metastásico o localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente. Se proporcionan más detalles sobre los tipos de tumores en los criterios de inclusión específicos de cada módulo.

3. Los participantes deben haber recibido y haber presentado progresión con la terapia estándar para el tipo de tumor específico, o ser refractarios o intolerantes a la terapia estándar, o según los criterios específicos de cada módulo. Se pueden considerar los participantes con contraindicaciones o que se niegan a la terapia estándar, siempre y cuando esté documentado y se haya informado al participante sobre todas las opciones terapéuticas disponibles.

4. Mutación KRASG12D documentada en tejido u biopsia líquida.

5. Provisión de una muestra de tumor en FFPE.

6. Los participantes deben tener al menos una lesión diana medible según RECIST v1.1.

7. Función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define en el protocolo del estudio.

Criterios de inclusión principales del Módulo 1

1. Tipo de tumores con una mutación KRASG12D:

1. Para NSCLC: Los pacientes deben tener NSCLC que no sea susceptible de tratamiento curativo y deben haber presentado progresión después de al menos una línea previa de tratamiento estándar para NSCLC metastásico (incluyendo, entre otros, quimioterapia basada en platino, inmunoterapia, terapia dirigida o combinaciones estándar de primera línea); se permiten tratamientos experimentales previos.

2. Para CRC: Los pacientes deben tener CRC que no sea susceptible de tratamiento curativo y deben haber presentado progresión después de al menos 2 líneas previas de tratamiento estándar para CRC metastásico; se permiten tratamientos experimentales previos.

3. Para PDAC: Los pacientes deben tener PDAC que no sea susceptible de tratamiento curativo y deben haber presentado progresión después de al menos una línea previa de tratamiento estándar para PDAC metastásico (incluyendo, entre otros, FOLFIRINOX, gemcitabina más abraxano y gemcitabina en monoterapia); se permiten tratamientos experimentales previos.

4. Para los pacientes incluidos en la Parte C (NSCLC y PDAC): al menos una, pero no más de 2 líneas de tratamiento previo en entornos metastásicos; se permiten tratamientos experimentales previos.

2. La progresión o recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento neo/adyuvante (es decir, quimioterapia, inmunoterapia, quimiorradioterapia, etc.) se considerará como una primera línea de tratamiento.

3. Para la cohorte de efecto alimentario de la Parte B, los participantes deben ser capaces de consumir una comida estándar rica en grasas y deben ser capaces de permanecer en ayunas durante al menos 10 horas.

Criterios de inclusión del Módulo 2

1. Para la Parte A (M2A, escalada de dosis), los participantes deben tener CRC localmente avanzado o metastásico con una mutación KRASG12D documentada patológicamente.

2. Para la Parte B (M2B, optimización de la dosis), los participantes deben tener PDAC o CRC localmente avanzado o metastásico con una mutación KRASG12D documentada patológicamente.

3. Para la Parte C (M2C, posible expansión de la eficacia), los participantes deben tener CRC localmente avanzado o metastásico con una mutación KRASG12D documentada patológicamente.

4(a) Para CRC: Los pacientes deben tener CRC que no sea susceptible de tratamiento curativo y deben haber presentado progresión después de al menos 2 líneas previas de tratamiento estándar para CRC metastásico; se permiten tratamientos previos.

(b) Para PDAC: Los pacientes deben tener PDAC que no sea susceptible de tratamiento curativo y deben haber presentado progresión después de al menos una línea previa de tratamiento estándar para PDAC metastásico (incluyendo, entre otros, FOLFIRINOX, gemcitabina más abraxano y gemcitabina en monoterapia); se permiten tratamientos experimentales previos.

(c) Para los pacientes incluidos en la Parte C (M2C), al menos 2, pero no más de 3 líneas de tratamiento previo en entornos metastásicos; se permiten tratamientos experimentales previos.

5. La progresión o recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento neo/adyuvante (es decir, quimioterapia, inmunoterapia y quimiorradioterapia) se considerará como una primera línea de tratamiento.

Criterios de exclusión:

Para todo el estudio:

1. Cualquier hallazgo de laboratorio significativo o cualquier condición médica grave no controlada.

2. Cualquier evidencia de ILD actual o previa clínicamente significativa (por ejemplo, que requiera esteroides intravenosos u oxígeno suplementario de alta concentración) o en la que no se pueda descartar una nueva ILD sospechosa mediante pruebas de imagen en la fase de selección.

3. Compresión de la médula espinal, enfermedad leptomeningea o metástasis cerebrales activas. Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas.

4. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.

5. Participantes con alguno de los siguientes criterios cardíacos:

• QTcF medio en reposo > 470 milisegundos en la fase de selección.
• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QT.
• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (por ejemplo, bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado) y disfunción clínicamente significativa del nodo sinusal no tratada con un marcapasos.
• Bradicardia definida como una frecuencia cardíaca inferior a 60 latidos por minuto y/o hipotensión definida como una lectura de la presión arterial inferior a 90 mm Hg para el número superior (sistólica) o 60 mm Hg para el número inferior (diastólica).
• LVEF basal por debajo del límite inferior normal institucional o < 50%, lo que sea menor.
• Insuficiencia cardíaca sintomática (según la definición de la New York Heart Association clase ≥ 2).
• Síndrome coronario agudo/infarto de miocardio agudo, angina de pecho inestable, procedimiento de intervención coronaria con angioplastia coronaria percutánea o bypass coronario en los 6 meses previos a C1D1.

6. Exposición previa a cualquier inhibidor directo de KRAS de molécula pequeña.

7. No se permiten preparaciones/medicamentos herbales durante el tratamiento con el fármaco del estudio.

8. Cualquier medicamento concomitante que se sepa que es un inhibidor o inductor potente de CYP3A4/5, o un sustrato sensible de CYP3A4/5 o un sustrato de CYP3A4/5 con un rango terapéutico estrecho. Esto también se aplica a los inhibidores moderados y los inductores moderados de CYP3A4/5 durante las Partes A y B de los Módulos 1 y 2.

9. Administración de un fármaco citotóxico o no citotóxico: 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Terapia biológica, incluyendo inmunooncología y anticuerpos monoclonales, 28 días o 5 vidas medias.

10. Menos de o igual a 4 semanas para la radioterapia administrada con fines curativos o ≤ 2 semanas para la radiación de campo limitado para el alivio del dolor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.