Un estudio de fase 1/2, abierto, multicéntrico, de investigación del investigador (FIH) para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antitumoral de YH42946.

Criterios de inclusión:

• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses
• Pacientes que han presentado progresión después o durante todas las terapias estándar disponibles, o para quienes el tratamiento estándar no es apropiado
• Provisión obligatoria de tejido tumoral archivado o fresco en cantidad suficiente para permitir la confirmación retrospectiva de la mutación de HER2 o EGFR
• Un paciente con antecedentes de metástasis cerebrales debe haber recibido tratamiento para todas las lesiones
• Función orgánica adecuada, definida como todos los siguientes:

• Función medular ósea adecuada (dentro de la semana anterior a la primera administración): neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9 células/L (los criterios deben cumplirse sin el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en la última semana anterior a la prueba); recuento de plaquetas ≥ 75 x 10^9 células/L; Hb ≥ 9 g/dL (los criterios deben cumplirse sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos (CGR) en la última semana anterior a la prueba).
• Función hepática adecuada: bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN), y transaminasa sérica (ya sea aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT)) ≤ 3 x LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables, o en caso contrario ≤ 5 x LSN si la elevación de la transaminasa se atribuye a metástasis hepáticas (dentro de la semana anterior a la primera administración).
• Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 60 ml/min por 1,73 m^2 según el método de cálculo del centro.

[Solo la parte de escalada de dosis]

• Diagnóstico histológico o citológico confirmado de neoplasia no hematológica avanzada y/o metastásica
• Mutación de HER2 o EGFR documentada (mutación de HER2 o inserción del exón 20 de EGFR, amplificación o sobreexpresión de HER2)

[Solo la parte de expansión de dosis]

• Pacientes con diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con inserción del exón 20 de HER2 (cohorte 1)

Criterios de exclusión:

• Paciente con metástasis cerebrales sintomáticas o progresivas
• Enfermedad leptomeningea conocida o sospechada (ELM)
• Compresión medular inestable
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos, incluyendo infarto de miocardio, bypass coronario, angina inestable, angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV, o insuficiencia cardíaca actual, según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que comprometan la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, para dar su consentimiento informado, para cumplir con el protocolo del estudio o para completar el estudio
• Cualquier enfermedad o condición concurrente grave (incluidas infecciones activas, arritmia cardíaca) que, a juicio del investigador, haga que la participación en el estudio sea inapropiada para el paciente
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, o cualquier evidencia de EPI o neumonitis actual
• Antecedentes de un segundo cáncer primario, con la excepción de:

1. cáncer de piel no melanoma tratado de forma curativa,

2. carcinoma in situ de cuello uterino o mama tratado de forma curativa, o

3. otro cáncer sin enfermedad activa conocida y sin tratamiento administrado durante los últimos 2 años

• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes de hepatitis B o hepatitis B crónica activa o hepatitis C activa
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio