Terapia con células T modificadas con TCR dirigido a TP53 R248 para tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Firma de un formulario de consentimiento informado (FCI) y capacidad para cumplir con las visitas y los procedimientos relacionados especificados en el protocolo;

2. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años, sexo masculino o femenino;

3. El sujeto debe tener confirmación patológica de uno de los siguientes tipos de histología:

• Carcinoma pulmonar
• Adenocarcinoma colorrectal
• Adenocarcinoma pancreático
• Cualquier otro tumor sólido (progresión tras recibir tratamiento estándar);

4. Sujetos con mutación TP53R248Q en las pruebas genéticas, según lo determinado por métodos de secuenciación de ADN o ARN;

5. Si los pacientes con metástasis cerebrales son asintomáticos y tienen menos de 3 lesiones cerebrales con un diámetro inferior a 3 cm, pueden ser elegibles;

6. Puntuación ECOG de 0-1;

7. Se espera una supervivencia de no menos de 12 semanas;

8. Según RECIST v1.1 y mRECIST, los sujetos deben tener al menos 1 lesión medible (las lesiones que hayan recibido terapia local, como radioterapia y terapia intervencionista, no pueden utilizarse como lesiones medibles a menos que la evidencia de imagen confirme que la lesión ha progresado claramente); RECIST v1.1 se refiere a las lesiones no ganglionares con el diámetro más largo ≥ 10 mm en TC o RM, y/o lesiones ganglionares con el diámetro más corto ≥ 15 mm; mRECIST se refiere a los criterios de lesión medible no ganglionaria que cumplen los criterios de RECIST v1.1 y que muestran un realce arterial intratumoral en TC o RM con contraste;

9. Los sujetos deben proporcionar muestras de tejido tumoral fresco que cumplan con los requisitos o dentro de los 2 años anteriores a la firma del FCI;

10. Función orgánica y de la médula ósea adecuada, según lo definido por los siguientes criterios de laboratorio: (1) función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L; plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L (no se acepta transfusión o factor estimulante hematopoyético dentro de los 14 días anteriores al cribado); (2) hemoglobina ≥ 90 g/L; (3) función hepática: bilirrubina total ≤ 2,5 × LSN; alanina aminotransferasa ≤ 5 × LSN; aspartato aminotransferasa ≤ 5 × LSN; (4) función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault); (5) función de coagulación: razón normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN (se requiere una RNI entre 2,0 y 3,0 para los sujetos que reciben terapia anticoagulante profiláctica);

11. Los hombres con potencial reproductivo y las mujeres con potencial reproductivo deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces desde la firma del FCI hasta un año después de la última infusión de células, y las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en el momento del cribado.

Criterios de exclusión:

1. Trasplante previo de médula ósea u órganos (incluido, entre otros, el trasplante de hígado) o en espera de un trasplante;

2. Antecedentes previos o concurrentes de otras neoplasias (curadas y al menos 2 años antes del cribado sin recurrencia de carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel no invasivo o tratamiento radical del cáncer de próstata localizado; la resección radical del carcinoma ductal in situ puede incluirse en el estudio);

3. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo y ADN-VHB > 500 UI/mL (límite inferior de detección < ADN-VHB ≤ 500 UI/mL; los sujetos que reciban medicación de condicionamiento linfocitario y al menos 14 días de terapia antiviral continua durante el estudio pueden incluirse); anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo y ARN-VHC positivo; anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo; anticuerpo de sífilis positivo;

4. Sujetos con anticuerpos HLA positivos, incluidos los que son débilmente positivos, positivos y fuertemente positivos (los sujetos con diferentes sitios de tipificación HLA de la inyección de células TP53R248QTCR-T pueden incluirse en el estudio);

5. Tratamiento previo con otros productos celulares o fármacos dirigidos a TP53;

6. Tratamiento con cualquier fármaco quimioterapéutico a base de fluorouracilo o fármacos dirigidos de molécula pequeña dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes del cribado, y cualquier agente biológico antineoplásico o agentes quimioterapéuticos no a base de fluorouracilo; radioterapia radical o radioterapia extensa dentro de los 28 días antes del cribado (excepto la radioterapia paliativa para lesiones no objetivo realizada localmente para aliviar los síntomas); medicina tradicional china/hierbas medicinales chinas y terapia intervencionista local con indicaciones antineoplásicas dentro de los 14 días antes del cribado;

7. Los eventos adversos causados por la terapia antineoplásica previa aún no se han resuelto hasta el grado 1 o los niveles de referencia, excepto la alopecia, la neurotoxicidad periférica de grado 2 y el hipotiroidismo estabilizado mediante terapia de reemplazo hormonal;

8. Vacunación atenuada viva dentro de los 28 días antes del cribado, o vacunación atenuada viva durante el estudio;

9. Tratamiento quirúrgico mayor (excepto biopsia de masa hepática) dentro de los 28 días antes del cribado, o tratamiento quirúrgico mayor durante el estudio;

10. Necesidad de corticosteroides sistémicos crónicos (a dosis ≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera infusión del fármaco del estudio o durante el estudio, con la excepción del uso inhalado o tópico;

11. Sujetos con infecciones fúngicas, bacterianas, virales, tuberculosis u otras infecciones que requieran terapia antiinfecciosa sistémica dentro de los 14 días anteriores al cribado;

12. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o previas que puedan recurrir, como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, psoriasis, etc.;

13. Enfermedad pulmonar intersticial previa o actual, enfermedad del polvo, neumonitis por radiación, función pulmonar gravemente alterada y otras afecciones;

14. Derrame de tercer espacio que no esté clínicamente bien controlado antes del cribado, como derrame pleural y ascitis que no puedan controlarse mediante drenaje u otros métodos;

15. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluidos, entre otros:

• anormalidades graves del ritmo o la conducción cardíaca, como arritmia ventricular que requiere intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado II-III, etc.;
• intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres;
• síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado ≥ 3 dentro de los 6 meses anteriores al cribado;
• presencia de insuficiencia cardíaca con clase funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) ≥ II o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%;
• hipertensión clínicamente no controlada, presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg.

16. Pacientes con antecedentes de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda grave en la extremidad inferior, que necesiten someterse a la colocación de un filtro de la vena cava inferior y otra terapia intervencionista o que necesiten utilizar dosis terapéuticas de anticoagulantes durante el cribado;

17. Los sujetos participan en otros estudios clínicos intervencionistas;

18. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

19. Los investigadores consideran que los sujetos tienen otras afecciones que pueden afectar al cumplimiento o que no son adecuados para participar en este estudio.