Isunakinra en monoterapia y en combinación con pembrolizumab en pacientes con cáncer colorrectal (MSS)

Criterios de inclusión:

• 1. Los sujetos deben presentar:

• Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente.

• El tumor debe ser RAS-mutado (KRAS, NRAS o HRAS) y microsatélite estable/proficiente en la reparación del desajuste, según lo evaluado por inmunohistoquímica (IHC) y/o reacción en cadena de la polimerasa (PCR)/secuenciación de nueva generación (NGS) en un entorno que cumpla con la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) y con una carga mutacional tumoral (TMB) de 10 MB o más.

2. Se requiere que los pacientes del estudio presenten enfermedad medible según los criterios radiográficos (RECIST 1.1 e iRECIST).

3. Terapia previa: Los pacientes deben haber completado o haber presentado progresión de la enfermedad después de al menos una línea de terapia previa adecuada para la enfermedad metastásica (con o sin inhibidores de PD-1), sin que exista una terapia disponible que probablemente proporcione un beneficio clínico, o no ser candidatos para una terapia de eficacia probada para su enfermedad.

4. Debe haber transcurrido un mínimo de 4 semanas desde cualquier quimioterapia previa (excepto para las nitrosoureas y la mitomicina C, que requieren un mínimo de 6 semanas), inmunoterapia y/o radioterapia. Los pacientes con cáncer de próstata en terapia de privación hormonal pueden continuar con esa terapia durante el estudio.

5. Los pacientes deben haberse recuperado (grado 1 o estado basal) de cualquier toxicidad clínicamente significativa asociada con la terapia previa (por ejemplo, la alopecia no es clínicamente significativa).

6. Estado funcional ECOG ≤ 1. Los pacientes deben tener una función orgánica y hematológica normal, según se define a continuación:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal O aclaramiento de creatinina y una recolección de orina de 24 horas de ≥ 60 ml/min.
• ALT y AST ≤ 3 veces los límites superiores de lo normal.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal O, en pacientes con síndrome de Gilbert, una bilirrubina total ≤ 3,0.
• Parámetros de elegibilidad hematológica (dentro de los 16 días posteriores al inicio de la terapia):

• Recuento de granulocitos ≥ 1.500/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3. 8. Los pacientes deben tener una oximetría de pulso basal > 90 % en aire ambiente en reposo.

Criterios de exclusión:

1. Los sujetos deben presentar:

⦁ Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente.

• El tumor debe ser RAS-mutado (KRAS, NRAS o HRAS) y microsatélite estable/proficiente en la reparación del desajuste, según lo evaluado por inmunohistoquímica (IHC) y/o reacción en cadena de la polimerasa (PCR)/secuenciación de nueva generación (NGS) en un entorno que cumpla con la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) y con una carga mutacional tumoral (TMB) de 10 MB o más.

2. Se requiere que los pacientes del estudio presenten enfermedad medible según los criterios radiográficos (RECIST 1.1 e iRECIST).

3. Terapia previa: Los pacientes deben haber completado o haber presentado progresión de la enfermedad después de al menos una línea de terapia previa adecuada para la enfermedad metastásica (con o sin inhibidores de PD-1), sin que exista una terapia disponible que probablemente proporcione un beneficio clínico, o no ser candidatos para una terapia de eficacia probada para su enfermedad.

4. Debe haber un período de eliminación de al menos 2 semanas desde la quimioterapia y/o la radioterapia, y un período de eliminación de 4 semanas para la inmunoterapia.

5. Los pacientes deben haberse recuperado (grado 1 o estado basal) de cualquier toxicidad clínicamente significativa asociada con la terapia previa (por ejemplo, la alopecia no es clínicamente significativa).

6. Estado funcional ECOG ≤ 1.

7. Los pacientes deben tener una función orgánica y hematológica normal, según se define a continuación:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal O aclaramiento de creatinina y una recolección de orina de 24 horas de ≥ 60 ml/min.
• ALT y AST ≤ 3 veces los límites superiores de lo normal.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal O, en pacientes con síndrome de Gilbert, una bilirrubina total ≤ 3,0.
• Parámetros de elegibilidad hematológica (dentro de los 16 días posteriores al inicio de la terapia):

• Recuento de granulocitos ≥ 1.500/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3.

8. Los pacientes deben tener una oximetría de pulso basal > 90 % en aire ambiente en reposo.

Criterios de exclusión:

1. Las mujeres embarazadas o las mujeres que estén amamantando a sus hijos están excluidas debido a los riesgos desconocidos para el feto o el lactante en desarrollo, confirmado por una prueba de embarazo sérica negativa previa al tratamiento.

2. Tratamiento concurrente para el cáncer, con excepciones específicas que se indican en los criterios de inclusión.

3. Cualquier enfermedad significativa que, en opinión del investigador, pueda afectar la tolerancia del paciente al tratamiento del estudio.

4. Demencia, alteración del estado mental o cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado.

5. Enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento. Sin embargo, los pacientes con vitiligo, alopecia o enfermedad autoinmune endocrina clínicamente estable que estén recibiendo dosis estables de terapia de reemplazo adecuada (si dicha terapia está indicada) son elegibles.

6. Uso concurrente de esteroides sistémicos, excepto dosis fisiológicas de esteroides sistémicos de reemplazo o uso de esteroides locales (tópicos, nasales o inhalados). Se permiten dosis farmacológicas limitadas de esteroides sistémicos (por ejemplo, en pacientes con exacerbaciones de enfermedades reactivas de las vías respiratorias o para prevenir reacciones alérgicas al contraste intravenoso o anafilaxia en pacientes con alergias conocidas al contraste).

7. Pacientes que estén recibiendo otros agentes de investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

8. Pacientes con metástasis no tratadas del sistema nervioso central o tratamiento local de metástasis cerebrales en los últimos 2 meses. Los pacientes con metástasis cerebrales estables durante 2 meses después de la intervención son elegibles.

9. Presenta hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab o a cualquiera de sus excipientes o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en el estudio.

10. Enfermedad intercurrente grave o no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

11. Los pacientes seropositivos al VIH no son elegibles debido al potencial de una disminución de la respuesta inmunitaria.

12. Los pacientes que no estén dispuestos a utilizar una anticoncepción adecuada (definida como un método de barrera o hormonal o abstinencia) antes de la inclusión en el estudio están excluidos. Si el paciente necesita utilizar una anticoncepción adecuada, la anticoncepción debe comenzar antes de la inclusión en el estudio y continuar durante 3 meses después de la finalización de la terapia del estudio.