Encorafenib + cetuximab, administración continuada tras la progresión, en combinación con FOLFIRI en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E que progresa tras el tratamiento con encorafenib + cetuximab.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio.
• Edad ≥ 18 años.
• Diagnóstico de adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente.
• Evidencia radiológica de enfermedad metastásica.
• Evidencia de enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.
• Presencia de mutación BRAF V600E en el tejido tumoral (CRC primario y/o metástasis relacionada), según lo determinado previamente por un ensayo local en cualquier momento anterior al cribado (solo se aceptarán los resultados de ensayos locales basados en PCR y NGS).
• Progresión de la enfermedad durante el tratamiento con quimioterapia (EC) administrada en segunda línea.

• La EC administrada después de la recurrencia de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la terapia adyuvante se considerará como segunda línea.
• La terapia de mantenimiento administrada en el entorno metastásico después de una quimioterapia doble o triple en primera línea no se considerará un régimen independiente.
• Mejor respuesta al tratamiento previo con EC: RC, RP o EM que dure al menos 3 meses.
• Paciente apto para una línea de tratamiento posterior con FOLFIRI. Los pacientes que hayan recibido irinotecán y fluoropirimidinas en la línea anterior para la enfermedad metastásica son elegibles, siempre y cuando el paciente se haya recuperado de la toxicidad de grado 3.
• Esperanza de vida ≥ 3 meses.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) ≤ 1.
• Función medular ósea adecuada en el cribado:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10\^9/L.
• Plaquetas ≥ 100 × 10\^9/L.
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
• Nota: Se permitirán transfusiones para alcanzar este valor. Se permitirán transfusiones siempre que el paciente no haya recibido más de 2 unidades de glóbulos rojos en las 4 semanas anteriores para alcanzar este criterio.
• Función renal adecuada en el cribado: creatinina sérica ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN), o calculada mediante la fórmula de Cockroft-Gault, o aclaramiento de creatinina medido directamente ≥ 50 mL/min en el cribado.
• Función hepática adecuada en el cribado:

• bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN.
• alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN, o ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
• Función cardíaca adecuada caracterizada por lo siguiente en el cribado: intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 480 mseg.
• Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral FFPE (formalina-fijada, embebida en parafina) archivada y no tratada previamente.
• Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre o en orina negativa en la visita inicial.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.
• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que experimentan PD como la mejor respuesta a la EC.
• Pacientes con contraindicaciones específicas para BRAFi/AntiEGFR.
• Pacientes con contraindicaciones específicas para irinotecán o fluoropirimidinas.
• Pacientes con deficiencia de DPYD.
• Esperanza de vida ≤ 3 meses.
• ECOG PS > 1.
• Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento: infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable, la cirugía de bypass coronario [CABG], la angioplastia coronaria o la colocación de stents), insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase II de la Clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York), arritmia cardíaca grave (excepto la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística controlada adecuadamente), accidente cerebrovascular, embolia pulmonar sintomática.
• Síndrome del QT largo congénito.
• Función o enfermedad gastrointestinal alterada que pueda alterar significativamente la absorción de encorafenib (vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
• Coagulopatía incontrolada.
• Pacientes con antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert o que se sabe que tienen alguno de los siguientes genotipos: UGT1A1\*6/\*6, UGT1A1\*28/\*28 o UGT1A1\*6/\*28.
• Infección activa que requiera terapia sistémica.
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica.
• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
• Metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeningea. Hipersensibilidad o toxicidad previa que sugiera la incapacidad de tolerar la administración de la dosis planificada de los productos de investigación.
• Toxicidad residual CTCAE > Grado 2 de cualquier terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia o la neuropatía.
• Cualquier fármaco concomitante contraindicado para su uso con los fármacos del ensayo según la información del producto de las empresas farmacéuticas, incluido el tratamiento actual con un medicamento no tópico que se sepa que es un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Uso concomitante de hierba de San Juan (hypericum perforatum).
• Otra condición médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera un candidato adecuado para el estudio.
• Otra malignidad concurrente o previa en los últimos 3 años, con la excepción del carcinoma de células escamosas o basal de la piel, el melanoma in situ, el cáncer superficial de vejiga, el neoplasma intraepitelial prostático, el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma in situ del colon o el recto, u otra malignidad no invasiva o indolente con la aprobación del patrocinador.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin prueba de embarazo en la línea de base. Las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido al menos 12 meses de amenorrea para que se consideren no fértiles. Hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos durante el estudio y hasta 180 días después del último tratamiento del ensayo.