Evaluación del liposoma de irinotecán (II) en combinación con 5-FU, LV y bevacizumab para el mCRC.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años; no se limita el sexo;

2. Diagnóstico de cáncer colorrectal confirmado por histopatología y/o citología; los registros clínicos deben indicar un cáncer colorrectal o rectal metastásico avanzado inoperable (es decir, estadio IV según el sistema de estadificación TNM de la UICC AJCC [8ª edición, 2017]);

3. Al menos 1 lesión diana medible según los criterios RECIST v1.1 (es decir, lesiones no nodales con una longitud ≥ 10 mm en la tomografía computarizada y lesiones nodales con un diámetro corto ≥ 15 mm en la tomografía computarizada);

4. Tratamiento previo con oxaliplatino en primera o segunda línea con fracaso o intolerancia del tratamiento*; Nota: *El fracaso o la intolerancia del tratamiento se definen como (1) progresión de la enfermedad durante el tratamiento o progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento, con evidencia clara de progresión por imagen o clínica, y (2) pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a la intolerancia de un evento adverso del tratamiento, según los criterios NCI-CTCAE v5.0; la intolerancia se define como: a. Toxicidad hematológica: neutropenia de grado III acompañada de fiebre > 38,5 °C, trombocitopenia de grado III con síntomas de sangrado y otras reacciones hematológicas tóxicas de grado IV o superior; b. Toxicidad no hematológica: reacciones tóxicas no hematológicas de grado III o superior; y c. Presencia de las reacciones tóxicas anteriores, que, a juicio del investigador, impiden la continuación del régimen de tratamiento original.

5. Puntuación del estado físico ECOG de 0-1;

6. Tiempo de supervivencia previsto ≥ 3 meses;

7. No presentar disfunción orgánica importante; es decir, el nivel de función orgánica del sujeto y los indicadores de laboratorio relacionados deben cumplir los siguientes requisitos dentro de los 14 días anteriores a la administración del primer fármaco: (1) Hemograma (sin transfusión de sangre, transfusión de plaquetas, factores de crecimiento y otros tratamientos de soporte): leucocitos (WBC) ≥ 3,0 × 109/L; recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L; hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; (2) Bioquímica sanguínea: albúmina sérica (ALB) ≥ 30 g/L; alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el valor normal superior (ULN), y, si hay metástasis hepáticas, ALT/AST ≤ 5 × ULN; bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × ULN, o aclaramiento de creatinina endógena ≥ 60 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault; (3) Análisis de orina: el análisis de orina indica una proteinuria < + +; si la proteinuria basal es ≥ + +, es necesario confirmar que la cuantificación de la proteinuria de 24 horas sea ≤ 1,0 g; (4) Función de coagulación (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis): tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN (sin terapia anticoagulante); si el sujeto está en tratamiento con una dosis estable de anticoagulante o antagonista de la vitamina K (como warfarina, heparina o sus análogos), siempre que el índice normalizado internacional (INR) del tiempo de protrombina sea ≤ 1,5, se permite el uso de warfarina a baja dosis (1 mg por vía oral una vez al día) o aspirina a baja dosis (sin exceder los 100 mg al día) con fines profilácticos; (5) Función cardíaca: electrocardiograma normal de 12 derivaciones o electrocardiograma anormal de 12 derivaciones sin relevancia clínica, según el criterio del investigador (es decir, QTcF < 450 ms en hombres, QTcF < 470 ms en mujeres); fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) ≥ límite inferior del valor normal (es decir, LVEF ≥ 50 %).

8. Se debe interrumpir cualquier terapia antineoplásica previa durante 4 semanas o más, y el estado físico general o los efectos adversos asociados deben haberse recuperado (toxicidad ≤ grado 1) o haber alcanzado un estado estable;

9. La prueba de embarazo en suero debe ser negativa y las mujeres en edad fértil deben estar en un período no lactante dentro de los 7 días anteriores a la realización de la prueba; las mujeres en edad fértil o los hombres cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos aprobados por la comunidad médica (por ejemplo, dispositivo intrauterino, esterilización quirúrgica masculina, píldoras anticonceptivas o preservativos) durante toda la duración del ensayo;

10. Participar voluntariamente y firmar un formulario de consentimiento informado; capacidad para cumplir con los planes de visitas de investigación y otros requisitos del programa.

Criterios de exclusión:

1. Haber tenido un tumor maligno distinto del cáncer colorrectal dentro de los 5 años anteriores al cribado (carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel curado, carcinoma cervical in situ y tumores malignos evaluados por los investigadores como de bajo riesgo de metástasis y muerte, excepto);

2. Se sabe que el tejido tumoral presenta un estado de defecto en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) confirmado por inmunohistoquímica, o un estado de inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) confirmado por métodos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de secuenciación de segunda generación (NGS); los investigadores evaluaron que eran adecuados para el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios (inhibidores de PD-1/PD-L1).

3. El método de secuenciación de segunda generación (NGS)/reacción en cadena de la polimerasa (PCR) confirmó que se trata de una mutación BRAF V600E, lo cual es desfavorable para el pronóstico de los pacientes que reciben quimioterapia;

4. Para aquellos que se sabe que tienen metástasis en el sistema nervioso central, para los pacientes con sospecha clínica de metástasis en el sistema nervioso central, se debe realizar una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste dentro de los 28 días anteriores a la administración del primer fármaco para descartar metástasis en el sistema nervioso central;

5. Tratamiento previo con quimioterapia basada en irinotecán/liposoma de irinotecán;

6. Uso de inhibidores/inductores potentes de CYP3A4, CYP2C8 y UGT1A1 dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio. 7. Participación en otros ensayos clínicos de fármacos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;

7. Participación en ensayos clínicos de otros fármacos dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del primer fármaco;

8. Los registros clínicos mostraron una disfunción gastrointestinal grave (incluidos sangrado y obstrucción; NCI-CTCAE v5.0 > grado 2 de inflamación; NCI-CTCAE v5.0 > grado 1 de diarrea).

9. Presencia de comorbilidades graves, infecciones activas o diabetes no controlada que interfieran con el tratamiento del fármaco del ensayo: (1) enfermedad médica grave no controlada que, según el criterio de los investigadores, afectará la capacidad del sujeto para recibir tratamiento con el régimen del estudio; por ejemplo, complicaciones con afecciones médicas graves, que incluyen enfermedad cardíaca grave, enfermedad cerebrovascular, diabetes no controlada, hipertensión no controlada, infección no controlada, úlcera péptica activa, etc. (2) ocurrencia de un evento trombótico A/V dentro de un año antes del cribado, como accidente cerebrovascular (incluido el accidente isquémico transitorio), enfermedad trombótica (excepto la trombosis venosa causada por la cateterización venosa durante la quimioterapia preoperatoria, que se considera curada por los investigadores), embolia pulmonar, etc. (3) la imagen mostró que el tumor había invadido los vasos sanguíneos importantes circundantes o que los pacientes tenían una alta probabilidad de invadir los vasos sanguíneos importantes y causar una hemorragia masiva fatal (4) los sujetos tenían enfermedades autoinmunes activas o conocidas, incluidas el lupus eritematoso sistémico, la tiroiditis de Hashimoto, la esclerodermia, la poliarteritis nodosa o la hepatitis autoinmune; se permitió la participación de participantes con diabetes tipo 1, hipotiroidismo que requiere solo terapia de reemplazo hormonal, afecciones cutáneas que no requieren tratamiento sistémico (como leucoplasia, psoriasis o pérdida de cabello) o afecciones que no se espera que reaparezcan sin un desencadenante externo; (5) infección activa por tuberculosis pulmonar. Los pacientes con infección activa por tuberculosis dentro de un año del tratamiento deben ser excluidos, incluso si han sido tratados, y los pacientes con antecedentes de infección activa por tuberculosis hace más de un año deben ser excluidos, (6) enfermedad pulmonar intersticial previa o que tenga (no infecciosa) neumonía que requiera terapia con esteroides orales o intravenosos; (7) se requiere un tratamiento a largo plazo con hormonas sexuales sistémicas (a una dosis equivalente a > 10 mg de prednisona/día) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora. Se seleccionaron los sujetos que utilizaron corticosteroides inhalados o tópicos, y se seleccionaron aquellos que tenían síntomas o afecciones cardíacas clínicamente mal controladas, como insuficiencia cardíaca de clase NYHA 2 o superior, angina inestable e insuficiencia cardíaca. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses, arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieren tratamiento o intervención, anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C o el VIH; se produjo una infección grave (NCI-CTCAE v5.0 > 2) dentro de las 4 semanas anteriores al cribado, como neumonía grave, bacteriemia, complicaciones por infección, etc.; la presencia de síntomas y signos de infección dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del estudio requirió terapia con antibióticos por vía intravenosa (excepto por el uso de antibióticos profilácticos); (10) sujetos con neuropatía periférica de grado ≥ 2 según los criterios NCI-CTCAE v5.0.

10. Se sabe que es alérgico o intolerante a cualquier fármaco de prueba (inyección de liposoma de hidrocloruro de irinotecán (II), 5-FU/LV, bevacizumab) o a cualquier excipiente del mismo;

11. Existen contraindicaciones conocidas para cualquier fármaco experimental (inyección de liposoma de hidrocloruro de irinotecán (II), 5-FU/LV, bevacizumab);

12. Las mujeres están embarazadas, amamantando o han dado a luz, pero se niegan a utilizar anticonceptivos;

13. El investigador considera que debe ser excluido de este estudio. Por ejemplo, si el investigador considera que el sujeto tiene otros factores que pueden provocar la interrupción forzada de este estudio, como la existencia de otras enfermedades graves (incluidas enfermedades mentales) que requieren tratamiento combinado, existen anomalías graves en las pruebas de laboratorio, acompañadas de factores familiares o sociales, que afectarán la seguridad del sujeto o la recopilación de datos y muestras.