Estudio de BM230 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión comunes (Fase Ia y Fase Ib) (Criterios del 1 al 9)

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:

1. Que se les haya informado sobre el estudio antes de que se realicen los procedimientos específicos del estudio y que firmen voluntariamente su nombre y la fecha en el formulario de consentimiento informado (FCI).

2. Pacientes de ambos sexos, mayores o iguales a 18 años (en el momento de obtener el consentimiento).

3. Puntuación de 0 o 2 en la escala de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS).

4. Esperanza de vida de ≥ 3 meses.

5. Función orgánica y de la médula ósea adecuada, definida como:

• Función de la médula ósea: hemoglobina ≥ 90 g/L (no haber recibido transfusión de sangre o tratamiento con eritropoyetina en los 14 días anteriores a la primera dosis); recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L (no haber recibido tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos en los 14 días anteriores a la primera dosis); recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (no haber recibido transfusión de plaquetas, trombopoyetina o tratamiento con interleucina-11 en los 14 días anteriores a la primera dosis).
• Función de la coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada y razón normalizada internacional ≤ 1,5 × LSN.
• Función hepática (basada en el rango normal en los centros): bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN si no hay lesiones hepáticas demostrables (primarias o metastásicas), o ≤ 3 × LSN en presencia de lesiones hepáticas, o < 4 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert; ALT y AST ≤ 3 × LSN si no hay lesiones hepáticas demostrables (primarias o metastásicas), o ≤ 5 × LSN en presencia de lesiones hepáticas.
• Función renal (basada en el rango normal en los centros): aclaramiento de creatinina (ACr) calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min, o ACr en orina de 24 horas ≥ 50 ml/min.
• Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %.

6. Las pacientes en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y no donar ni obtener óvulos para su propio uso, desde el momento del cribado y durante todo el período del estudio, y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; se debe obtener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Los pacientes varones deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y no congelar ni donar esperma desde el momento del cribado y durante todo el período del estudio, y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

7. Que sean capaces y estén dispuestos a cumplir con las visitas y los procedimientos del protocolo.

8. Que tengan expresión de HER2 (IHC 1+, 2+ o 3+) determinada por inmunohistoquímica, o amplificación de HER2 (informe de NGS que indique amplificación de HER2) o (para NSCLC) mutaciones en el exón 8, exón 19 o exón 20 de HER2. Para Australia, solo se considerará la inclusión de los tipos de cáncer con expresión, amplificación o mutación de HER2 que estén cubiertos por el Programa de Beneficios Farmacéuticos de Australia y/o los pacientes con expresión, amplificación o mutación de HER2 conocida obtenida mediante cualquier otro programa.

9. Que estén dispuestos a proporcionar muestras de tejido tumoral archivado o fresco. Los pacientes que no puedan proporcionar muestras de tumor o que tengan muestras insuficientes pueden ser elegibles caso por caso después de discutirlo con el patrocinador.

Criterios de inclusión adicionales para la Fase Ia (Criterios del 10 al 11)

10. Diagnóstico patológico confirmado de tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos (BC, GC, CRC y NSCLC son preferibles), para los cuales el tratamiento estándar previo ha demostrado ser ineficaz o intolerable, o no hay tratamiento estándar disponible, o el paciente se niega al tratamiento estándar.

11. Que tengan al menos una lesión tumoral objetivo medible según RECIST versión 1.1. No se requiere que los pacientes del grupo de titulación acelerada tengan la lesión tumoral objetivo medible mencionada anteriormente.

Criterios de inclusión adicionales para la Fase 1b (Criterios del 12 al 13)

12. Para el Grupo A: pacientes con BC:

• Que tengan un diagnóstico patológico de BC avanzado/irresecable o metastásico.
• Que presenten progresión de la enfermedad después o durante el último tratamiento o intolerancia al último tratamiento, o para el cual no haya tratamiento estándar disponible.

Para el Grupo B: pacientes con GC:

• Que tengan un diagnóstico patológico de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado/irresecable o metastásico.
• Que presenten progresión de la enfermedad después o durante el tratamiento previo con al menos una línea de inhibidores de PD-(L)1 y/o quimioterapia en un entorno metastásico.

Para el Grupo C: pacientes con CRC:

• Que tengan un diagnóstico patológico de CRC avanzado/irresecable o metastásico.
• Que presenten progresión de la enfermedad después o durante el último tratamiento o intolerancia al último tratamiento, o para el cual no haya tratamiento estándar disponible.

Para el Grupo D: pacientes con NSCLC:

• Que tengan un diagnóstico patológico de NSCLC escamoso o no escamoso en estadio IIIB, IIIC o IV.
• Que presenten progresión de la enfermedad después o durante el tratamiento previo con anti-PD-(L)1 y quimioterapia basada en platino.
• Que presenten progresión de la enfermedad después o durante el tratamiento previo con todas las terapias dirigidas para los pacientes con mutaciones que cumplen los requisitos para la terapia dirigida.

Para el Grupo E (cohorte de "basket"): pacientes con otros tumores sólidos relacionados con HER2, incluidos, entre otros, el cáncer de ovario, el cáncer de endometrio, el cáncer de cuello uterino, el colangiocarcinoma, el cáncer de páncreas, el cáncer de vejiga y el cáncer de próstata:

• Que tengan un diagnóstico patológico de tumor avanzado/irresecable o metastásico.
• Que presenten progresión de la enfermedad después o durante el último tratamiento o intolerancia al último tratamiento, o para el cual no haya tratamiento estándar disponible.

13. Al menos una lesión tumoral objetivo evaluable según RECIST versión 1.1.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios NO serán incluidos en el estudio:

Criterios de exclusión comunes (Fase Ia y Fase Ib) (Criterios del 1 al 19)

1. Enfermedad autoinmune preexistente (excepto para pacientes con vitíligo) que requiera tratamiento con terapia inmunosupresora sistémica durante más de 28 días en los últimos 3 años, o enfermedades inmunodeficientes clínicamente relevantes (por ejemplo, agammaglobulinemia o inmunodeficiencia congénita).

2. Múltiples neoplasias primarias en los últimos 3 años, excepto el cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado, la enfermedad in situ tratada de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa (incluidos, entre otros, el cáncer de tiroides tratado adecuadamente, el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma basocelular o escamoso de la piel o el carcinoma ductal in situ de la mama tratado con cirugía curativa).

3. Participación concurrente en otro estudio clínico, a menos que se trate de un estudio clínico observacional (no intervencional) o en el período de seguimiento de un estudio intervencional.

4. Período de eliminación insuficiente del tratamiento antitumoral previo antes de la primera dosis del producto de investigación, definido de la siguiente manera:

• Tratamientos antineoplásicos como quimioterapia, terapia biológica e inmunoterapia dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis.
• Radioterapia para tumores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Terapia endocrina para tumores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Medicina herbal china o medicina tradicional china para indicaciones tumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Otros fármacos o tratamientos de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (el fluorouracilo y los fármacos dirigidos de moléculas pequeñas deben administrarse dentro de las 2 semanas anteriores al primer uso de los fármacos de investigación o dentro de 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto).

5. Que se haya sometido a una cirugía mayor (que no incluya una cirugía diagnóstica) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o que se espere que se someta a una cirugía mayor durante el estudio.

6. Que se haya sometido a un trasplante de células madre o de órganos.

7. Que haya recibido corticosteroides sistémicos (definidos como > 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otra terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis. Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos, corticosteroides tópicos o inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyecciones intraarticulares).
• Esteroides sistémicos a dosis fisiológicas como terapia de reemplazo (por ejemplo, terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o hipofisaria).
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para una tomografía computarizada).

8. Que haya recibido alguna vacuna de virus vivos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o que tenga la intención de recibir vacunas de virus vivos durante el estudio.

9. Antecedentes de carcinomatosis leptomeningea; o existencia de metástasis inestables del sistema nervioso central (SNC). La estabilidad se define como haber sido sometido a resección quirúrgica y/o radioterapia para metástasis del SNC al menos 28 días antes de la primera dosis, y cumplir con todos los siguientes criterios después de la finalización del tratamiento:

• No tener síntomas neurológicos, o los síntomas deben ser estables y ≤ grado 1.
• No debe haber progresión de las lesiones tratadas ni nuevas lesiones dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis mediante una tomografía computarizada o una resonancia magnética (RM) con contraste.
• Edema cerebral leve o nulo en las imágenes durante el cribado, pero que no requiera corticosteroides sistémicos o fármacos anticonvulsivos.

10. Enfermedades cardiovasculares graves no controladas o clínicamente significativas, incluidos, entre otros:

• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) o cualquier evento de embolia arterial (por ejemplo, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
• Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg después del tratamiento antihipertensivo.
• Arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento.
• El intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) se prolonga a > 470 ms.

11. Hemorragia activa con importancia clínica significativa.

12. Líquido de tercer espacio no controlado (por ejemplo, derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico) que requiera drenaje repetido.

13. Enfermedades sistémicas no controladas o inestables, incluida la diabetes mellitus, la cirrosis hepática, la enfermedad pulmonar intersticial y la enfermedad pulmonar obstructiva, a discreción del investigador.

14. Infección no controlada que requiera terapia sistémica dentro de la semana anterior a la primera dosis.

15. Virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por sífilis activa. El VHB activo se define como anticuerpo del núcleo del VHB (HBcAb) o antígeno de superficie del VHB (HBsAg) positivo, y nivel de ADN del VHB superior al LSN en el centro del estudio; el VHC activo se define como anticuerpo del VHC positivo y nivel de ARN del VHC superior al LSN en el centro; el VIH activo se define como anticuerpo del VIH positivo; la sífilis activa se define como prueba de laboratorio de Treponema pallidum positiva. No obstante, los pacientes con VIH bien controlados (según el criterio del investigador) pueden ser considerados para la inclusión.

16. Toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa, definidas como toxicidades que aún no se han resuelto a NCI CTCAE de grado ≤ 1, en la línea de base o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión, con la excepción de la alopecia (cualquier grado), la pigmentación (cualquier grado) y la neuropatía periférica (grado ≤ 2). Los pacientes con toxicidad irreversible (por ejemplo, pérdida de audición) que razonablemente no se espera que se agrave con el fármaco del estudio pueden ser incluidos después de discutirlo con el patrocinador.

17. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a las sustancias del fármaco, los ingredientes inactivos del producto farmacéutico u otros anticuerpos monoclonales.

18. Mujeres que estén amamantando o embarazadas, según lo confirmado por las pruebas de embarazo realizadas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.

19. Cualquier enfermedad, afección médica, disfunción de órganos o situación social, incluidos, entre otros, la enfermedad mental o el abuso de sustancias/alcohol, que, según el criterio del investigador, probablemente interfiera con la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, afecte negativamente la capacidad del paciente para cooperar y participar en el estudio, o comprometa la interpretación de los resultados del estudio.