Pembrolizumab neoadyuvante con una estrategia de «observación y espera» para el cáncer colorrectal localizado con dMMR/MSI-H: estudio PREMICES.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado (CI) firmado y fechado,

2. Edad ≥18 años,

3. Estado funcional según la escala ECOG de 0 o 1,

4. Adenocarcinoma de colon o de la porción superior del recto, de diagnóstico reciente y confirmado histológicamente. Nota: debe estar disponible material procedente de una biopsia realizada durante la colonoscopia.

5. Evaluación radiológica del tumor en la fase de selección, realizada en los 21 días previos a la inclusión, según RECIST v1.1 mediante tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis (TC TAP), que muestre una enfermedad localizada y susceptible de resección (cT0-4 cN0-2 cM0) y ausencia de enfermedad metastásica,

6. Estado tumoral dMMR y/o MSI-alto (MSI-H) según lo siguiente:

• Pérdida de expresión de ≥1 proteína MMR (MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2) o un dímero (MLH1 y PMS2 o MSH2 y MSH6) en inmunohistoquímica (IHQ; utilizando anticuerpos hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2),
• Y/o ≥3 marcadores inestables mediante el método multiplex por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 y NR-27),

Nota:

• En caso de dos marcadores inestables mediante PCR, se requiere presentar la confirmación del estado dMMR mediante IHQ o la comparación de la prueba de PCR con tejido normal correspondiente.
• En caso de pérdida de expresión de solo una proteína MMR mediante IHQ o cualquier otro patrón de IHQ, se requiere confirmar el estado MSI utilizando PCR multiplex; el acuerdo del patrocinador sobre el estado dMMR/MSI es obligatorio para incluir al paciente (el archivo del paciente [un correo electrónico anónimo] debe enviarse al patrocinador antes de la inclusión). El patrocinador enviará un correo electrónico de aprobación/rechazo para la inclusión del paciente en un plazo de 24 horas a partir de la recepción del correo electrónico del investigador. En caso de discrepancia entre IHQ y PCR, la decisión final sobre el estado dMMR/MSI la tomará el patrocinador o el investigador coordinador,

7. Estado hematológico, renal y hepático adecuado, obtenido en los 14 días previos a la aleatorización del tratamiento del estudio:

1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10^9/L; plaquetas ≥100 x 10^9/L; hemoglobina ≥9 g/dL,

2. nivel de creatinina sérica <150 µM o aclaramiento >50 ml/min (modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD] o Cockcroft y Gault),

3. bilirrubina sérica ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), fosfatasa alcalina <5 × LSN, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN,

8. Relación internacional normalizada (RIN), tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN, excepto para el paciente en tratamiento anticoagulante, que debe tener un TP-RIN-TTPa dentro del rango terapéutico, según lo considere apropiado el investigador,

9. No presenta contraindicaciones para la administración de oxaliplatino, capecitabina o 5-fluorouracilo, según sus respectivos resúmenes de las características del producto (RCP),

10. Es capaz de someterse a una cirugía y recibir tratamiento adyuvante (quimioterapia) como parte de la atención estándar,

11. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica una de las siguientes condiciones:

1. Es una mujer con potencial reproductivo nulo, definido como: i/ ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación en los últimos >1 año, ii/ amenorrea durante <2 años sin histerectomía y ooforectomía y tiene un valor alto de hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico en la evaluación preestudio (fase de selección), iii/ histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas, la histerectomía o la ooforectomía deben confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante ecografía, resonancia magnética o tomografía computarizada,

2. Prueba de embarazo en sangre negativa dentro de las 72 horas previas a la primera dosis de pembrolizumab, Y

3. Si es una mujer con potencial reproductivo (MCRP), la paciente debe estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (Apéndice 24.9) desde la fase de selección hasta el final del tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab,

12. Un paciente masculino es elegible para participar si acepta lo siguiente durante el tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab:

1. Abstenerse de donar esperma,

2. Debe utilizar anticonceptivos/barrera de la siguiente manera:

• Aceptar el uso de un preservativo masculino cuando tenga relaciones sexuales con una mujer con potencial reproductivo (MCRP) que no esté actualmente embarazada.
• Aceptar el uso de un preservativo masculino cuando realice cualquier actividad que permita el paso de esperma a otra persona,

13. Muestras de tejido tumoral primario (muestras de biopsia de archivo o frescas) obtenidas durante la colonoscopia, junto con la disponibilidad de imágenes (obligatorio). Nota: se solicitará específicamente el consentimiento del paciente para las imágenes endoscópicas en la nota de información del paciente y el consentimiento informado para su uso como datos clínicos que puedan analizarse y presentarse en publicaciones. Estos datos se utilizarán de la misma manera que otros datos personales. Se mantendrá la confidencialidad de estos datos,

14. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas programadas, el calendario de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias tumorales y otros requisitos del estudio,

15. Registro en el Sistema Nacional de Salud (PUMa - Protección Universelle Maladie incluido).

Criterios de exclusión:

1. Tumor que no es fácilmente resecable,

2. Adenocarcinoma colorrectal bifocal,

3. Cáncer de recto medio o inferior avanzado localmente (<10 cm desde el borde anal en la resonancia magnética, corte sagital) clasificado como cT3/T4 y/o N+ y/o con margen circunferencial predictivo >2 mm en la resonancia magnética pretratamiento. Nota: para los cánceres rectales, el margen del tumor en relación con el borde anal debe indicarse en el informe de la endoscopia,

4. Procedimiento quirúrgico importante en los 4 semanas previos a la primera dosis del tratamiento del estudio,

5. Trastorno hemostático preexistente o afección médica que requiera anticoagulación crónica que no pueda interrumpirse con el fin de realizar la resección tumoral o las biopsias endoscópicas especificadas en el estudio,

6. Metástasis (enfermedad en estadio IV),

7. Antecedentes de enfermedad cardíaca no controlada o sintomática,

8. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD(L)1, anti-LAG-3 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario, incluido el tratamiento previo con vacunas antitumorales u otros agentes inmunoestimulantes antitumorales,

9. Neoplasia previa activa en los últimos 3 años, aparte de: i/ cánceres curables a nivel local que parecen estar curados (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama); ii/ síndrome de Lynch relacionado con cáncer colorrectal (CCR) en remisión completa durante >1 año,

10. El paciente es seropositivo al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con un recuento de células CD4+ <600 células/ml o carga viral detectable,

11. Presenta deficiencia completa o parcial de la dihidropirimidina deshidrogenasa (uracilemia ≥16 ng/ml). En particular, el nivel de uracilemia debe determinarse antes de la inclusión del paciente. Los pacientes con uracilemia alterada serán excluidos.

12. El paciente tiene infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB, definido como tener una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o virus de la hepatitis C (VHC) antes de la inclusión. Nota: los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definido como tener una prueba negativa para HBsAg y una prueba positiva para el anticuerpo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B) son elegibles. Nota: los pacientes con resultado positivo para el anticuerpo del VHC son elegibles solo si la prueba de PCR es negativa para el ARN del VHC.

13. Imposibilidad de someterse al seguimiento médico del estudio por motivos geográficos, sociales o por enfermedad psiquiátrica.

14. El paciente está bajo un régimen de protección legal (tutela, curatela, salvaguarda judicial) o una decisión administrativa o es incapaz de dar su consentimiento.

No elegible para inmunoterapia:

15. Cualquier antecedente de enfermedad autoinmune, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada al síndrome antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Nota: los antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles.

Nota: la diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable puede ser elegible.

16. Neumonitis previa (no infecciosa) que requirió terapia con corticosteroides sistémicos o que actualmente presenta neumonitis,

17. Cualquier vacuna viva atenuada en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio o se prevé que se administre durante el estudio,

18. Trasplante alogénico de médula ósea previo o trasplante de órganos sólidos previo,

19. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y talidomida, y agentes anti-factor de necrosis tumoral) en los 14 días (2 semanas) previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo o se requiere que reciba medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal >10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

20. Tratamiento oncológico en curso para otro cáncer (se discutirá con el coordinador en caso de terapia hormonal en pacientes con cáncer de próstata y cáncer de mama),

21. Hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de pembrolizumab. Nota: L-histidina, L-histidina clorhidrato monohidratado, sacarosa, polisorbato-80 (E433).

Nota: L-histidina, L-histidina clorhidrato monohidratado, sacarosa, polisorbato-80 (E433).