Evaluación de la adición de un fármaco antitumoral, abemaciclib, al tratamiento quimioterapéutico habitual (5-fluorouracilo) para el cáncer colorrectal metastásico y refractario.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal metastásico con estabilidad de microsatélites (MSS) confirmado histológicamente o citológicamente, y deben haber presentado progresión tras recibir terapias estándar que incluyeron 5-FU o capecitabina, oxaliplatino e irinotecán. Los pacientes deben haber presentado progresión de la enfermedad (PD) o intolerancia a bevacizumab y anticuerpos anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) en pacientes con cáncer colorrectal de lado izquierdo y con RAS de tipo salvaje.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de abemaciclib en combinación con 5-FU en pacientes < 18 años, los niños quedan excluidos de este estudio.
• Estado funcional según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL.
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 veces el LSN institucional en pacientes sin metástasis hepáticas, y ≤ 5 veces el LSN institucional en pacientes con metástasis hepáticas.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 50 mL/min/1,73 m².
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén recibiendo terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo.
• En pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con infección por VHC que estén recibiendo tratamiento actualmente serán elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la imagen cerebral de seguimiento tras la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión.
• Los pacientes con antecedentes de malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de estudio son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o con antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben estar en la clase II o superior.
• Los pacientes deben tener disponible tejido tumoral de archivo en el momento de la inclusión del paciente para los estudios de perfilado molecular. Se puede realizar una biopsia si no hay tejido de archivo disponible.
• Se permitirá la radioterapia paliativa para el control de los síntomas en un sitio metastásico durante el curso del estudio. Consulte los casos específicos con el investigador principal (IP) nacional.
• Los pacientes deben haber completado la terapia sistémica previa durante al menos cinco vidas medias o 2 semanas, lo que sea más corto, antes de la administración del estudio.
• Pacientes que no se hayan sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores a la aleatorización.
• Pacientes que no tengan una enfermedad médica preexistente grave y/o no controlada que, a juicio del investigador, impida su participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea grave en reposo o que requiera oxigenoterapia, insuficiencia renal grave [p. ej., aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, o enfermedad preexistente de Crohn o colitis ulcerosa, o una condición crónica preexistente que resulte en diarrea de grado 2 o superior).
• Los pacientes que hayan recibido radioterapia deben haberla completado y haberse recuperado por completo de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de espera de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización.
• Pacientes que puedan tragar medicamentos orales.
• Pacientes que no tengan antecedentes personales de ninguna de las siguientes afecciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluida, entre otras, la taquicardia ventricular y la fibrilación ventricular), o paro cardíaco súbito.
• Pacientes que no tengan una infección bacteriana sistémica activa (que requiera antibióticos intravenosos al inicio del tratamiento del estudio) o una infección fúngica.
• Los efectos de abemaciclib sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, y debido a que los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, se sabe que son teratogénicos, los hombres y las mujeres tratados o incluidos en este protocolo también deben aceptar el uso de anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes del estudio, durante la participación en el estudio y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento con abemaciclib y fluorouracilo. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes legales pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, que tengan toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de la alopecia o la neuropatía periférica de grado 2. Los pacientes que presenten eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (EA) que estén adecuadamente tratados con terapia de reemplazo hormonal, incluida la diabetes con régimen de insulina, el hipotiroidismo con levotiroxina y la insuficiencia suprarrenal con terapia de reemplazo con esteroides, también serán elegibles.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes de investigación. Debe haber un período de espera de dos semanas o cinco vidas medias, lo que sea más corto, para todos los agentes de investigación antes del inicio del tratamiento en este estudio. Los casos individuales se pueden discutir con el IP nacional.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a abemaciclib u otros agentes (5-FU) utilizados en el estudio, como una intolerancia previa a 5-FU o capecitabina, incluidos los pacientes con deficiencia conocida o sospechada de dihidropirimidina deshidrogenasa.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6.
• Pacientes con patología gastrointestinal o antecedentes que afecten negativamente a la capacidad de tomar o absorber medicamentos orales.
• Pacientes con metástasis peritoneales complicadas por ascitis que son refractarias a la terapia diurética y que requieren paracentésis terapéutica más de una vez cada 2 semanas.
• Los pacientes que estén recibiendo cualquier medicamento o sustancia que sean inhibidores o inductores potentes de las enzimas CYP3A antes de la inclusión o durante la terapia del protocolo no son elegibles. Se controlarán los pacientes que estén recibiendo inhibidores o inductores moderados de CYP3A. Dado que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada. Como parte de los procedimientos de inclusión/consentimiento informado, se informará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y sobre qué hacer si se necesitan prescribir nuevos medicamentos o si el paciente está considerando tomar un nuevo medicamento de venta libre o un producto herbal.
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada o cualquier otra condición significativa que haga que la participación en este protocolo sea irrazonablemente peligrosa.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque abemaciclib es un inhibidor de CDK con potencial teratogénico o abortivo. Dado que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con abemaciclib, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con abemaciclib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.