Un estudio de RNK08954 en sujetos con tumores sólidos avanzados con mutación KRAS (G12D del gen Kirsten Rat Sarcoma).

Criterios de inclusión:

1. Debe tener 18 años o más.

2. Debe tener un cáncer localmente avanzado o metastásico con mutaciones KRAS G12D documentadas por patología, identificadas mediante secuenciación de ácido desoxirribonucleico (ADN) de tejidos tumorales o ácido desoxirribonucleico circulante (ctADN) realizadas localmente.

3. Debe haber recibido previamente una terapia estándar adecuada para su tipo de tumor, o, en opinión del investigador, es poco probable que obtenga un beneficio clínico adicional significativo de una terapia estándar adecuada.

4. Debe tener lesión(es) medibles según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 mediante tomografía computarizada (TC) con contraste (resonancia magnética (RM), si el paciente es alérgico a los medios de contraste).

• La enfermedad medible puede estar en el campo de irradiación previa; sin embargo, deben haber transcurrido al menos 3 semanas entre la finalización de la radioterapia y la exploración de referencia que documente el estado de la enfermedad.
• La enfermedad ósea se considera radiológicamente medible solo si hay al menos un componente lítico del 50%.

NOTA: La enfermedad ósea que consiste únicamente en lesiones blásticas no se considera medible.

NOTA: en la Fase 1a, los pacientes deben tener enfermedad medible o evaluable.

5. Debe estar disponible tejido tumoral de archivo o fresco para evaluar biomarcadores relevantes. Se prefiere un bloque de parafina con formalina (FFPE), o se requiere un mínimo de 3 portaobjetos FFPE sin tinción de un bloque de archivo.

NOTA: las muestras de citología de aspirados con aguja fina o biopsias por punción no son suficientes.

NOTA: Fase 1a y 1b: Se anima además a los pacientes a que se sometan a una biopsia tumoral previa al tratamiento.

6. Debe tener un buen estado funcional, Apéndice D.

• Puntuación del Estado Funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

7. Debe ser capaz de tomar medicamentos por vía oral y estar dispuesto a registrar diariamente el cumplimiento del producto de investigación.

8. Debe tener parámetros de laboratorio adecuados en la línea de base:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,2 x 109/L.
• Hemoglobina mayor o igual a (≥) 9 g/dL.
• Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) menores o iguales a (≤) 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (≤ 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional [menor que (<) 2,5 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert documentado o < 3,0 x LSN para pacientes en los que el nivel de bilirrubina indirecta sugiere una fuente extrahepática de elevación].
• Aclaramiento de creatinina calculado mayor que (\>) 60 mL/min. Se debe utilizar el peso corporal real para calcular el aclaramiento de creatinina (por ejemplo, utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).

Para pacientes con un índice de masa corporal (IMC) \> 30 kg/m2, se debe utilizar el peso corporal magro en su lugar.

• Parámetros de coagulación aceptables: fibrinógeno ≥ 1,5 g/dL, o tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1,5 x LSN institucional, o razón normalizada internacional (RNI) < 1,5 x LSN institucional o dentro del rango objetivo si el paciente está en tratamiento anticoagulante profiláctico.
• Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

9. Debe tener una esperanza de vida de \> 12 semanas según el juicio clínico del investigador.

10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la exploración inicial y una prueba de embarazo adicional antes de la primera dosis.

NOTA: Una prueba de embarazo positiva puede ocurrir en aproximadamente el 10% de las pacientes con cáncer, que de otro modo estarían en la posmenopausia. Esto se debe a la gonadotropina coriónica humana (HCG) secretada por algunos tipos de tumores, como el cáncer de ovario o el cáncer colorrectal (CCR), incluso en mujeres posmenopáusicas. Se debe realizar una prueba cuantitativa en pacientes con una prueba de embarazo sérica positiva, que de otro modo se consideraría posmenopáusica.

11. Tanto los hombres como las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Estos incluyen, entre otros:

• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (es decir, intravaginal o transdérmica).
• Anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación (es decir, inyectable o implantable).
• Dispositivo intrauterino.
• Oclusión bilateral de las trompas.
• Pareja vasectomizada.
• Abstención sexual (definida como abstenerse de las relaciones sexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio) es el objetivo. La verdadera abstinencia es cuando esto se alinea con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, sintotérmico, métodos postovulatorios] y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables).

NOTA: No se considera que una paciente esté en edad fértil si se cumple alguno de los siguientes criterios:

• Se ha sometido a una histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral.
• Edad ≥ a 60 años y es amenorreica.
• Edad < 60 años y ha tenido amenorrea durante ≥ 12 meses (incluidos ciclos menstruales irregulares o sangrado), en ausencia de cualquier medicamento que induzca un estado menopáusico y tiene insuficiencia ovárica, como lo indican los niveles de estradiol y hormona folículo estimulante en suero.

NOTA: Se aconsejará a los pacientes masculinos que organicen la congelación de muestras de esperma antes del inicio del estudio y que no donen esperma hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio.

12. Debe ser capaz de comprender y cumplir las condiciones del protocolo y debe haber leído y comprendido el formulario de consentimiento y haber proporcionado el consentimiento informado por escrito.

Evaluación del efecto de los alimentos - Criterios de inclusión específicos

13. Debe ser capaz de comer una comida estandarizada, rica en grasas y calorías, en un plazo de 30 minutos.

14. Debe ser capaz de ayunar durante un mínimo de 10 horas. Criterios de inclusión específicos de la Fase 1b y la Fase 2

15. El paciente debe haber recibido al menos una, pero no más de dos, líneas previas de quimioterapia sistémica citotóxica en un entorno localmente avanzado o metastásico.

16. El estado de las mutaciones KRAS G12D se determinará en un laboratorio central elegido por el patrocinador.

Criterios de exclusión:

Un paciente no es elegible para participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Terapia antitumoral concurrente [quimioterapia, anticuerpos monoclonales, terapia dirigida, terapia hormonal o agentes de investigación] durante el período más corto de 28 días o 5 vidas medias antes del día 1 del estudio.

NOTA: El paciente debe aceptar no participar en ningún otro estudio clínico interventional mientras participe en este ensayo y esté en tratamiento.

NOTA: Se permite a los pacientes que reciben terapia de ablación hormonal para el cáncer de mama o el cáncer de próstata resistente a los andrógenos.

NOTA: Los pacientes que participan en encuestas u estudios observacionales son elegibles para participar en este estudio.

2. Deterioro clínico agudo significativo, que incluye:

• Deterioro del ECOG PS a >1 entre la visita de referencia y dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio.
• Pérdida de peso ≥ 10% durante la exploración.

3. Presencia de metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas o sintomáticas no tratadas.

NOTA: Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas o estables son elegibles, siempre que las metástasis del SNC sean radiológicamente y clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción, o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).

4. Toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0 de grado ≤ 1, o a los niveles indicados en los criterios de elegibilidad, con la excepción de la alopecia.

NOTA: Las toxicidades de grado 2 o 3 de la terapia antitumoral previa que se consideran irreversibles (presentes y estables durante > 6 meses) pueden estar permitidas si no se describen de otra manera en los criterios de exclusión y después de una consulta entre el monitor médico y el investigador.

5. Radioterapia previa en la única área de enfermedad medible, a menos que haya progresión documentada de la enfermedad.

NOTA: Los pacientes deben haber completado el tratamiento y recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento agudo antes de la administración de la primera dosis de RNK08954.

6. Presencia de enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) que cause la incapacidad de tomar medicamentos por vía oral, como síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, enfermedad inflamatoria intestinal no controlada, por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o cualquier otra condición aguda o crónica grave que pueda aumentar el riesgo de participación en el estudio, incluyendo, por ejemplo, antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, úlcera péptica.

7. Enfermedad cardiovascular significativa actual o en los 6 meses previos a la inscripción en el estudio, que incluye insuficiencia cardíaca congestiva sintomática > Clase II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa o antecedentes de síndrome de QT largo (la actividad eléctrica del corazón medida en un electrocardiograma) o un familiar con esta condición.

NOTA: Los pacientes con una prolongación marcada de la línea de base del intervalo QT/QTc (corregido) (por ejemplo, demostración repetida de un intervalo QTc corregido ≥ 470 mSeg) serán excluidos. Se debe utilizar un método consistente de cálculo del QTc para las mediciones del QTc de cada paciente. Se prefiere QTcF (fórmula de Fridericia).

8. Uso de medicamentos concomitantes que tengan el potencial de causar interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con RNK08954; incluyendo, entre otros:

• Todos los productos herbales (por ejemplo, hierba de San Juan).
• Uso de inhibidores potentes de la glicoproteína P polimérica (P-gp) dentro de las dos semanas previas al día 1 del estudio.
• Uso de inductores o inhibidores potentes de la citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de las dos semanas previas al día 1 del estudio.
• Uso de sustratos conocidos de 3A4 o C miembro 19 (2C19) (con una ventana terapéutica estrecha) dentro de las dos semanas previas al día 1 del estudio.

NOTA: Otros medicamentos suplementarios, vitaminas que reciben los pacientes dentro de las 3 semanas de la inscripción en el estudio serán revisados y aprobados o aceptados por el investigador y el monitor médico del patrocinador.

9. Embarazo o lactancia o intención de amamantar durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio.

10. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no tratada. NOTA: Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el VIH deben tener un recuento de células T (CD4+) del timo ≥ 350 células/mL para ser elegibles.

11. Infección activa que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos sistémicos.

NOTA: El paciente debe estar médicamente estable, afebril y no estar tomando tratamiento antimicrobiano durante ≤ 3 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

12. Virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C conocidos:

• Antígeno de superficie de la hepatitis B (Hep B sAg) positivo (indicativo de hepatitis B crónica), anticuerpo total del núcleo de la hepatitis B positivo con Hep B sAg negativo (sugestivo de hepatitis B oculta).
• Ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) detectable mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (indicativo de hepatitis C activa) o anticuerpo de la hepatitis C (Hep C Ab) positivo.

NOTA: Las pruebas en la exploración inicial no son necesarias a menos que estén clínicamente indicadas por el investigador.

NOTA: Se permite a los pacientes con antecedentes de hepatitis B o C si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) o el ARN del virus de la hepatitis C (VHC) son indetectables.

13. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio.

14. Otras condiciones, enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales o cualquier otro trastorno médico grave no controlado, en opinión del investigador, que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.

Criterios de exclusión específicos de la Fase 1b y la Fase 2 15. Antecedentes de otras neoplasias, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ del cuello uterino tratado de forma curativa o otros tumores sólidos tratados de forma curativa mediante cirugía sola o cirugía más radioterapia sin evidencia de enfermedad durante > 2 años. 16. Tratamiento previo con un inhibidor de KRAS G12D o un inhibidor de KRAS de amplio espectro.