Un estudio de AP402 en pacientes con tumores sólidos HER2-positivos, localmente avanzados o metastásicos.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con tumores sólidos HER2-positivos avanzados o metastásicos localmente irresecables, con confirmación histológica o citológica, para los cuales no existe una terapia estándar adecuada.

2. Pacientes adultos de ≥ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI).

3. Consentimiento informado por escrito del paciente o del representante legal del paciente antes de la fase de selección.

4. Pacientes con un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1 en el momento de la inclusión en el estudio y una esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.

5. La enfermedad debe tener al menos 1 lesión medible (diámetro mayor ≥ 1 cm) según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada no se consideran evaluables, a menos que se haya demostrado la progresión de la lesión. Las pruebas de imagen realizadas fuera del período de selección son válidas si se realizan no más de 2 semanas antes de la firma del consentimiento y cumplen con los criterios del protocolo.

6. Pacientes con una función orgánica adecuada, definida por los siguientes criterios:

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109 /L.

2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109 /L.

3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN o < 5 × LSN si hay metástasis hepáticas.

5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN (o < 3 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert).

6. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN o < 5 × LSN si hay metástasis óseas.

7. Tiempo de protrombina ≤ 1,5 × LSN.

8. Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 2,0 o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN. Excepción: RNI de 2 a ≤ 3 es aceptable para pacientes que reciben una dosis estable de anticoagulantes.

9. Depuración de creatinina estimada > 45 mL/min según la fórmula de Cockcroft Gault.

10. Albúmina ≥ 28 g/L. NOTA: Los pacientes no deben haber requerido transfusiones de sangre o soporte con factores de crecimiento ≤ 14 días antes de la recolección de la muestra en la fase de selección.

7. Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando, y deben utilizar métodos anticonceptivos dobles, aceptables y altamente eficaces, desde la fase de selección hasta 90 días después de la finalización del estudio, incluido el período de seguimiento. Las formas eficaces de anticoncepción se definen en la Sección 7.3.2. Las mujeres con parejas del mismo sexo (abstinencia de relaciones sexuales pene-vaginales) o que se abstienen de las relaciones sexuales heterosexuales no están obligadas a utilizar anticonceptivos cuando este es su estilo de vida preferido y habitual. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener una prueba de embarazo negativa en la fase de selección y en el día 1 y deben estar dispuestas a realizar pruebas de embarazo adicionales según sea necesario durante el estudio. Las mujeres que no están en edad fértil deben haber pasado por la menopausia durante ≥ 12 meses (el estado posmenopáusico debe confirmarse mediante la prueba de los niveles de FSH ≥ 40 UI/L en la fase de selección para las pacientes con amenorrea).

8. Los hombres deben estar quirúrgicamente esterilizados (> 30 días desde la vasectomía sin espermatozoides viables), o si tienen relaciones sexuales con una MEF, su pareja debe estar quirúrgicamente esterilizada (por ejemplo, ligadura de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral), o se debe utilizar un método anticonceptivo aceptable y altamente eficaz (consulte la Sección 7.3.2) desde la fase de selección hasta la finalización del estudio, incluido el período de seguimiento. Los hombres con parejas del mismo sexo (abstinencia de relaciones sexuales pene-vaginales) o que se abstienen de las relaciones sexuales heterosexuales no están obligados a utilizar anticonceptivos cuando este es su estilo de vida preferido y habitual. Los hombres no deben donar esperma desde la primera dosis de IP hasta al menos 90 días después de la última dosis de IP.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido tratamiento antitumoral concurrente o productos de investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias antes del inicio de la IP, lo que ocurra antes. Los tratamientos antitumorales incluyen quimioterapia, radioterapia (con la excepción de la radioterapia paliativa dirigida a los huesos), inmunoterapia, terapia dirigida, terapia hormonal o terapia con citocinas, excepto eritropoyetina.

2. Pacientes que hayan recibido terapias dirigidas a CD137 dentro de los 28 días o 5 vidas medias antes del inicio de la IP, lo que ocurra antes.

3. Pacientes que hayan sido sometidos a una cirugía mayor dentro de los 28 días antes del inicio de la IP (excluyendo biopsias diagnósticas previas).

4. Pacientes que presenten toxicidades persistentes debido a agentes antitumorales previos que no se hayan resuelto a Grado ≤ 1 según la versión 5.0 de NCI CTCAE, excepto alopecia y < Grado 2 de neuropatía sensorial.

5. Pacientes con antecedentes de eventos adversos mediados por el sistema inmunitario de cualquier grado que hayan provocado la interrupción de la inmunoterapia previa.

6. Pacientes con antecedentes de enfermedad maligna previa distinta de la neoplasia diana que se va a investigar en este estudio en los últimos 2 años, con la excepción del carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma in situ del cuello uterino o la mama.

7. Pacientes con enfermedad leptomeníngea activa o metástasis cerebrales no controladas o no tratadas. Los pacientes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas y, en el momento de la fase de selección, estables, son elegibles, siempre que cumplan todos los siguientes criterios:

1. La imagen cerebral en la fase de selección no muestra evidencia de progresión intermedia, el paciente está clínicamente estable durante al menos 2 semanas y no presenta evidencia de nuevas metástasis cerebrales.

2. Enfermedad medible fuera del SNC.

3. No se requiere tratamiento continuo con corticosteroides para la enfermedad del SNC; se suspenden los corticosteroides 2 semanas antes de la primera dosis de AP402; se permite el uso de anticonvulsivos a una dosis estable.

8. Pacientes que hayan recibido un trasplante de órganos, incluido el trasplante de células madre alogénicas.

9. Pacientes con infecciones agudas o crónicas significativas, que incluyen, entre otras:

1. Infección que requiera terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica dentro de los 14 días antes de la primera dosis de AP402.

2. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

3. Nota: Se realizará una prueba de serología del VIH (incluidos antígenos y/o anticuerpos) en la línea de base para los pacientes con estado desconocido del VIH y los pacientes con prueba de VIH positiva serán excluidos.

4. Hepatitis B crónica no tratada o portadores crónicos del virus de la hepatitis B (VHB) con ADN del VHB > 500 UI/mL (o > 2500 copias/mL) en la fase de selección.

5. NOTA: Los portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), la hepatitis B tratada y estable (ADN del VHB < 500 UI/mL o < 2500 copias/mL) pueden ser incluidos. Los pacientes con HBsAg detectable o ADN del VHB detectable deben ser tratados según las pautas de tratamiento. Los pacientes que reciben antivirales en la fase de selección deben haber sido tratados durante > 2 semanas antes de la primera dosis de AP402.

6. Pacientes con hepatitis C activa.

7. NOTA: Los pacientes con una prueba de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la fase de selección o una prueba de anticuerpos del VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la fase de selección son elegibles. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para los pacientes con prueba de anticuerpos del VHC positiva. Los pacientes que reciben antivirales en la fase de selección deben haber sido tratados durante > 2 semanas antes de la primera dosis de AP402.

10. Pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune que pueda reaparecer (los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad tiroidea hipo- o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles) o inmunodeficiencias. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides ( > 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores ≤ 14 días antes de la primera dosis de AP402.

11. Pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales.

12. Pacientes con embarazo o período de lactancia. Nota: se requiere una prueba de embarazo negativa para las MEF.

13. Pacientes con abuso conocido de alcohol o drogas.

14. Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la primera dosis de AP402), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la primera dosis de AP402), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York Clase ≥ II) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiera medicación, o intervalo QTcF basal > 480 mseg.

15. Pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) inferior al 55% en la fase de selección.

16. Pacientes con cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado.

17. Pacientes con vacunación viva (o atenuada) dentro de los 28 días de la primera dosis de AP402 y durante el período de estudio.

18. NOTA: Se permiten las vacunas contra el COVID-19 mientras el paciente está en el estudio.

19. Pacientes con cualquier otra enfermedad significativa, en opinión del Investigador, que pueda afectar la tolerancia del paciente a la IP.