Análisis del perfil de células individuales para predecir la persistencia de la respuesta a la inmunoterapia.

Criterios de inclusión:

• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito, que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones que figuran en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito y cualquier autorización localmente requerida (por ejemplo, la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico en los EE. UU., la Directiva de la Unión Europea \[UE] sobre la protección de datos en la UE) del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección.
• Edad \> 18 años al inicio del estudio.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

1. Cohorte 1: cáncer colorrectal (CCR) o cáncer de endometrio recurrente o metastásico confirmado histológicamente, independientemente del tratamiento previo con quimioterapia y/o agentes dirigidos, que no sea susceptible de cirugía y con estado tumoral conocido de MSI-H o dMMR según el estándar local.

2. Cohorte 2: cáncer colorrectal (CCR) recurrente o metastásico confirmado histológicamente, que no sea susceptible de cirugía y con estado tumoral conocido de MSS o pMMR según el estándar local, que haya progresado durante o después de al menos 2 líneas de terapia que contenga fluoropirimidina, irinotecán y/o oxaliplatino, con o sin bevacizumab, según la práctica institucional, o que no haya tolerado la terapia para la enfermedad avanzada/metastásica; si el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es positivo/RAS es de tipo salvaje, se requiere tratamiento previo con anti-EGFR. O cáncer de endometrio recurrente o metastásico confirmado histológicamente que haya progresado durante o después de un régimen basado en platino y taxano, que no sea susceptible de cirugía y con estado tumoral conocido de MSS o pMMR según el estándar local.

• Esperanza de vida de \> 12 semanas.
• Peso corporal \> 30 kg.
• Función orgánica y de médula ósea normal adecuada, según se define a continuación:

1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 (o 1,0) x 109/L (\> 1500 por mm3)

3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (\> 75.000 por mm3)

4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior normal (LSN) institucional. Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), que solo se permitirán después de consultar con su médico.

5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x el límite superior normal institucional, a menos que estén presentes metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN.

6. Depuración de creatinina medida (DC) \> 40 mL/min o DC calculada \> 40 mL/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault, 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación de la depuración de creatinina.

7. Creatinina ≤ 1,5 x LSN O depuración de creatinina medida o calculada (también se puede utilizar la TFG en lugar de la creatinina o la DC) ≥ 60 mL/min para los sujetos con niveles de creatinina \> 1,5 x LSN. La depuración de creatinina (DC) debe calcularse según el estándar institucional.

• Evidencia de estado postmenopáusico o prueba de embarazo en orina o suero negativa para pacientes premenopáusicas. Las mujeres se considerarán postmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

1. Las mujeres \< 50 años se considerarán postmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante dentro del rango postmenopáusico para la institución o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral).

2. Las mujeres ≥ 50 años se considerarán postmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, han tenido menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace \> 1 año, han tenido menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación hace \> 1 año o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluido el cumplimiento del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Presentar al menos 1 lesión tumoral de un mínimo de 10 mm de diámetro que sea adecuada para la biopsia inicial.
• Presencia de al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1, aparte de la lesión que se va a biopsiar, antes de iniciar el tratamiento.
• Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método de anticoncepción adecuado, según lo indicado en la Sección 7.1, durante el curso del ensayo y durante 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la terapia con durvalumab en monoterapia, lo que sea el período de tiempo más largo.

Criterios de exclusión:

• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente de investigación y ha recibido terapia de estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas de la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del ensayo. Las siguientes son excepciones a este criterio:

1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyección intraarticular).

2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan \<\<10 mg/día\>\> de prednisona o su equivalente.

3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para una tomografía computarizada).

• Ha recibido un anticuerpo monoclonal (mAb) antitumoral previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de las reacciones adversas (RA) debido a los mAb administrados hace más de 4 semanas.
• Ha recibido quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas, terapia hormonal o radioterapia para el tratamiento del cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio. El uso concomitante de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE de Grado ≥ 2 de la terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia, el vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión:

1. Los pacientes con neuropatía de Grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de la consulta con el médico del estudio.

2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de la consulta con el médico del estudio.

• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y los pacientes deben haberse recuperado adecuadamente de la eventual toxicidad y/o complicaciones relacionadas con el procedimiento quirúrgico. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos es aceptable.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.
• Tiene metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no tengan evidencia de nuevas o crecientes metástasis cerebrales y no estén utilizando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que está excluida independientemente de la estabilidad clínica.
• Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal \[por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn\], diverticulitis \[con la excepción de la diverticulosis\], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis o síndrome de Wegener \[granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio:

1. Pacientes con vitiligo o alopecia.

2. Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que se mantienen estables con terapia de reemplazo hormonal.

3. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.

4. Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden incluirse, pero solo después de la consulta con el médico del estudio.

5. Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.

• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de (no infecciosa) neumonitis que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica, incluido el tuberculosis (evaluación clínica que incluye antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie de la hepatitis B \[HBsAg\]), hepatitis C. Los pacientes con una infección por hepatitis B (VHB) pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpo del núcleo de la hepatitis B \[anti-VHB\] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no sea lo mejor para el sujeto participar, en opinión del investigador tratante. Las condiciones también incluyen enfermedades concomitantes no controladas, incluidas, entre otras, una infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir RA o comprometerían la capacidad del paciente para dar el consentimiento informado por escrito.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando o tiene la intención de concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido previamente terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1, incluido durvalumab, o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio previsto de la terapia del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/herpes zóster, fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la gripe para inyección son generalmente vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la gripe intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.
• El investigador considera que el paciente no es apto para participar en el estudio y que es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.