Un ensayo de fase II de una vacuna neoadyuvante anti-PD-1, PD1-Vaxx, en cáncer colorrectal operable con MSI alto.

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito. Esto debe realizarse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte de la atención habitual.

2. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, los horarios de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Población objetivo

3. Cáncer de adenocarcinoma de colon y recto alto confirmado histológicamente.

4. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

5. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.

6. Se debe proporcionar tejido tumoral de una colonoscopia para el análisis de biomarcadores. El tejido tumoral archivado es obligatorio para el análisis de biomarcadores. Si no se dispone de ninguna muestra, los pacientes tendrán la opción de aceptar la obtención de tejido tumoral adicional durante el período de selección para futuros análisis de biomarcadores.

7. Para poder incluirse en el estudio, los pacientes deben clasificarse como MSI-Alto (confirmación de deficiencia de MMR o MSI-H).

8. Cáncer colorrectal en estadio II (T3-T4 N0) o III (cualquier T, N1 o N2, M0).

9. Evidencia radiológica de CRC operable, determinada por el equipo multidisciplinar local (MDT), generalmente mediante tomografía computarizada (TC).

10. Pacientes sin tratamiento previo (sin terapia antitumoral previa para el CRC).

11. Los valores de laboratorio de cribado deben cumplir los siguientes criterios:

1. Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L

2. Plaquetas ≥ 100 x 109/L

3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

4. Creatinina sérica ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) > 50 mL/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault):

• CrCl femenina = (140 - edad en años) x peso (kg) x 1,04 / creatinina sérica (µmol/l)
• CrCl masculina = (140 - edad en años) x peso (kg) x 1,23 / creatinina sérica (µmol)

5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; para pacientes con enfermedad de Gilbert documentada o sospechada, bilirrubina ≤ 3 x LSN.

6. AST ≤ 1,5 x LSN

7. ALT ≤ 1,5 x LSN

Edad y estado reproductivo

12. Edad ≥ 18 años

13. Las mujeres en edad fértil (WEF) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas previas al inicio del fármaco del estudio.

14. Las mujeres no deben estar amamantando.

15. Las mujeres en edad fértil (WEF) deben aceptar seguir las instrucciones para el método(s) de anticoncepción, según se indica en el formulario de consentimiento informado. La anticoncepción debe utilizarse durante toda la duración del tratamiento y durante un período de 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

16. Los hombres que tengan relaciones sexuales con WEF deben aceptar seguir las instrucciones para el método(s) de anticoncepción, según se indica en el formulario de consentimiento informado, durante un período de 180 días. Los hombres que tengan relaciones sexuales con WEF deben continuar con la anticoncepción durante 180 días después de la última dosis del fármaco de investigación (terapia combinada o monoterapia). Además, los pacientes deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.

17. Los hombres azoospérmicos están exentos de los requisitos de anticoncepción. Las WEF que no tengan relaciones sexuales heterosexuales de forma continua también están exentas de los requisitos de anticoncepción, y aún así deben someterse a pruebas de embarazo según lo descrito en esta sección.

Criterios de exclusión:

18. Antecedentes de reacciones alérgicas graves (es decir, alergia de grado 4, reacción anafiláctica de la que el paciente no se recuperó en un plazo de 6 horas desde el inicio de la atención de apoyo) a cualquier alérgeno desconocido o a cualquier componente de las formulaciones de vacunas PD-1.

19. Metástasis a distancia o nódulos peritoneales (M1).

20. Enfermedad autoinmune activa o previa (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad celíaca y el síndrome de Wegener).

21. Cualquier quimioterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del CRC. El uso concurrente de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.

22. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, trasplante de órganos sólidos o diagnóstico clínico previo de tuberculosis.

23. Si son positivos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBVsAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo contra el VHC), lo que indica una infección aguda o crónica.

24. Si tienen antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

25. Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días previos a la primera dosis de la vacuna PD-1 PD1-Vaxx (los pacientes, si se incluyen, no deben recibir una vacuna viva durante el estudio y 180 días después de la última dosis del producto medicinal de investigación (PMI)).

26. Otra neoplasia invasiva en los últimos dos años, excepto las neoplasias no invasivas, como el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma no melanoma de la piel o el carcinoma ductal in situ de la mama que haya/n sido curado/s quirúrgicamente. Los pacientes con cáncer que presenten hallazgos histológicos incidentales de cáncer de próstata (estadio tumoral/ganglionar/metastásico de T1a o T1b o antígeno prostático específico <10) que no hayan recibido tratamiento hormonal pueden ser incluidos.

27. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica o gastritis activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

28. Cualquier condición que, en opinión del investigador o del patrocinador, interfiera con la evaluación del producto de investigación o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.

29. Pacientes con una condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal >10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

30. Tratamiento antibiótico sistémico dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del ensayo.

31. Pacientes con antecedentes documentados de neumonitis, independientemente de la causa.