Ensayo clínico de un fármaco antitumoral, CA-4948 (emavusertib), en combinación con quimioterapia (FOLFOX más bevacizumab) en el cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible no reseccable o metastásica, según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1, dentro de los 28 días previos a la inscripción.
• Para los pacientes que se inscriban en el grupo de expansión, las lesiones deben ser susceptibles de biopsia para investigación.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de CA-4948 (emavusertib) y FOLFOX en combinación con bevacizumab en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2 (o Karnofsky ≥ 60 %).
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL (dentro de los 28 días previos a la inscripción).
• Plaquetas ≥ 75.000/mcL (dentro de los 28 días previos a la inscripción).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) institucional (dentro de los 28 días previos a la inscripción).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 × LSN institucional; para aquellos con metástasis hepáticas, 5 × LSN institucional (dentro de los 28 días previos a la inscripción).
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m² (dentro de los 28 días previos a la inscripción).
• Elevación de la fosfocreatina quinasa (CPK) en la evaluación inicial < grado 2 (CPK ≤ 2,5 × LSN) (dentro de los 28 días previos a la inscripción).
• Los pacientes que estén tomando una estatina para reducir el colesterol deben estar tomando una dosis estable sin cambios de dosis en las 3 semanas previas al inicio del estudio.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén recibiendo terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que están recibiendo tratamiento actualmente, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la imagen cerebral de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeningea son elegibles, después de discutirlo con el investigador principal (IP) o el médico responsable, si el médico tratante determina que no se requiere un tratamiento específico del SNC inmediato y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben estar en la clase II o superior.
• Los pacientes deben ser capaces de tomar medicamentos por vía oral.
• Los efectos de CA-4948 (emavusertib) sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio. Las mujeres en edad fértil deben continuar con la anticoncepción durante 9 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres que estén siendo tratados o incluidos en este protocolo e involucrados con mujeres en edad fértil también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes legales pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con inestabilidad de microsatélites de alta frecuencia (MSI-H) o cáncer colorrectal con reparación deficiente del ADN (dMMR) en la evaluación previa a la inscripción.
• Pacientes con intervalo QT prolongado según la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) (> 450 ms) en el electrocardiograma (ECG) de la evaluación inicial.
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, que tienen toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de la alopecia.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes de investigación.
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con cualquier quimioterapia (ya sea en el entorno adyuvante o metastásico), incluido FOLFOX, fluorouracilo/leucovorina/irinotecán (FOLFIRI), ácido fólico/fluorouracilo/oxaliplatino/irinotecán (FOLFOXIRI) o agentes antiangiogénicos como bevacizumab y agentes similares, no son elegibles para este estudio.
• Pacientes con deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a CA-4948 (emavusertib) u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes con una afección gastrointestinal (GI) que pueda afectar a la absorción de CA-4948 (emavusertib) o causar la imposibilidad de ingerir CA-4948 (emavusertib).
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada o cualquier otra condición significativa que haga que la participación en este protocolo sea irrazonablemente peligrosa.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque CA-4948 (emavusertib) es un fármaco que atraviesa la barrera hematoencefálica y tiene el potencial de causar efectos teratogénicos o abortivos. Dado que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con CA-4948 (emavusertib), la lactancia debe interrumpirse si la madre es tratada con CA-4948 (emavusertib). Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en los 7 días previos a la inclusión en el estudio.
• Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de órganos o células madre.
• Pacientes con sangrado activo significativo o aquellos en los que el médico tratante considere que el bevacizumab no sería seguro o apropiado.
• Pacientes que hayan recibido radiación paliativa en metástasis óseas en los 2 semanas previos al día 1 del tratamiento del estudio.
• Pacientes que hayan sido sometidos a un procedimiento quirúrgico importante en los 4 semanas previos al día 1 del tratamiento del estudio.
• Pacientes con hipertensión no controlada con medicación antihipertensiva.
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) en los 14 días previos a la aleatorización; sin embargo:
• Los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de dosis bajas (por ejemplo, una dosis única de dexametasona para las náuseas; o tratamiento crónico diario con corticosteroides con una dosis de ≤ 10 mg/día de equivalente de metilprednisolona) pueden ser incluidos.
• Se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Infecciones graves en los 28 días previos a la inscripción, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de la infección, la bacteriemia o la neumonía grave. Esto incluye la administración de antibióticos orales o intravenosos en los 14 días previos a la inscripción. Los pacientes que reciban antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.