Ensayo de fase II (CLOVER) que evalúa el uso de leronlimab, un fármaco dirigido al CCR5, en combinación con quimioterapia oral y un régimen enriquecido con un inhibidor del VEGF.

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años con antecedentes de cáncer colorrectal tratado con metástasis irresecables del cáncer colorrectal primario a otros órganos.

2. Si son VIH-1 positivos, la carga viral debe ser < 50 copias/ml y el participante debe estar recibiendo un tratamiento antirretroviral (TAR) estable durante al menos 3 meses.

3. Pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (cCRM) que han recibido y progresado, o son intolerantes, a al menos dos regímenes de tratamiento estándar previos, que pueden haber incluido quimioterapia con fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecán, una terapia anti-VEGF y, si son RAS wild-type y es médicamente apropiado, una terapia anti-EGFR.

4. Confirmación histológica de cáncer colorrectal con microsatélites estables (MSS) mediante PCR, inmunohistoquímica (IHC) o secuenciación de nueva generación (NGS).

5. Presencia de enfermedad medible según RECIST 1.1.

6. Tener un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

7. Se espera una supervivencia de al menos tres meses.

8. No haber recibido tratamiento antitumoral en las últimas dos semanas o al menos 5 vidas medias antes del tratamiento (lo que sea más corto), excepto por radioterapia paliativa de la cual el paciente se haya recuperado de todos los eventos adversos.

9. Los pacientes deben tener una función orgánica y de la médula ósea adecuada dentro de los 28 días previos a la primera visita de administración, definida como:

i. Función hepática aceptable:

1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para los participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN (los participantes con enfermedad de Gilbert conocida pueden incluirse con bilirrubina total ≤ 2,5 × LSN Y bilirrubina directa ≤ 1,5 × LSN) (si hay metástasis hepáticas, bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN).

2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para los participantes con metástasis hepáticas).

ii. Función renal aceptable:

a) TFG ≥ 30 ml/min.

iii. Estado hematológico aceptable:

1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL. Nota: Los criterios deben cumplirse sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos (cGR) en las últimas 2 semanas. Los participantes pueden estar recibiendo una dosis estable de eritropoyetina (≥ aproximadamente 3 meses).

2. Glóbulos blancos > 2500/µL.

3. Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/µL.

4. Recuento de plaquetas > 100 000/µL.

10. ECG de 12 derivaciones en reposo clínicamente normal en la visita de selección o, si es anormal, considerado no clínicamente significativo por el investigador principal.

a) No tener un intervalo QTC que exceda los 460 milisegundos (ms) para las mujeres, ni un intervalo QTC que exceda los 450 ms para los hombres.

11. Tanto los pacientes masculinos como femeninos y sus parejas en edad fértil deben aceptar utilizar dos métodos de anticoncepción médicamente aceptados (por ejemplo, anticonceptivos de barrera [condón masculino, condón femenino o diafragma con gel espermicida], anticonceptivos hormonales [implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, parches transdérmicos o anillos anticonceptivos] u uno de los siguientes métodos de control de la natalidad [dispositivos intrauterinos, esterilización tubárica o vasectomía]) o deben practicar la abstinencia completa de relaciones sexuales desde el inicio del estudio hasta 6 meses después del último día de tratamiento (excluyendo a las mujeres que no están en edad fértil y a los hombres que han sido esterilizados).

12. Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa antes de recibir la primera dosis del estudio.

13. Los participantes masculinos deben aceptar utilizar anticonceptivos y abstenerse de donar esperma durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.

14. Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de registrarse en el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Hipersensibilidad grave conocida a anticuerpos monoclonales.

2. Enfermedad coronaria activa clínicamente significativa e insuficiencia cardiovascular con compromiso hemodinámico a discreción del investigador principal.

3. Haber tenido una neoplasia maligna adicional conocida que estuviera en progresión o que hubiera requerido tratamiento activo en los últimos [2] años.

Nota: Los participantes con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de próstata diagnosticado incidentalmente (es decir, durante una resección transuretral de la próstata), carcinoma in situ (de mama o cuello uterino), excluyendo el carcinoma in situ de vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos.

4. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positiva) o infección activa por hepatitis C (definida como ARN de virus de la hepatitis C [VHC] detectable) u otras infecciones virales conocidas.

5. Estar embarazada o amamantando o esperar concebir o tener hijos durante la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio.

6. Tener trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.

7. Accidente cerebrovascular y/o accidente isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la selección.

8. Colocación de un stent cardíaco o cirugía de bypass dentro de los 6 meses previos a la selección.

9. Invasión tumoral de una estructura vascular grande (por ejemplo, arteria pulmonar, vena cava superior o inferior).

10. Participar actualmente en un estudio de un agente o dispositivo de investigación o haber utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Los participantes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente de investigación previo.

11. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieran terapia sistémica.

12. Incapacidad para seguir el protocolo.

13. Pacientes que recibieron trifluridina + tipiracil (TAS-102) antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio.

14. Enfermedad maligna o no maligna grave (por ejemplo, compromiso hepático, hidronefrosis obstructiva u otras afecciones que puedan empeorar) que pueda comprometer los objetivos del estudio, en opinión del investigador, incluido el ascitis recurrente o la derrame pleural que requieran más de una paracentesis o toracocentesis o una sola paracentesis o toracocentesis que elimine más de 3,0 litros de ascitis dentro de los 30 días previos a la selección.