Un estudio para investigar la seguridad, la farmacocinética y la eficacia preliminar de GSK4418959, solo o en combinación con otros agentes antineoplásicos, en participantes con tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión de las partes 1, 2 y 3:

• Presenta un tumor sólido avanzado (irresecable, metastásico o recurrente) diagnosticado histológicamente.
• Tiene un estado conocido de dMMR/MSI-H, según lo determinado por un laboratorio local certificado en el momento del cribado inicial, o tiene un estado desconocido de reparación de errores de emparejamiento (MMR)/inestabilidad de microsatélites (MSI) en el momento del cribado inicial, y el estado de MMR/MSI se determinará mediante un laboratorio de referencia central.
• Proporciona una muestra de formaldehído fijada e incluida en parafina (FFPE), ya sea de archivo o fresca (preferible).
• Tiene la intención de recibir GSK4418959 (solo o en combinación con un inhibidor de PD-1, según lo determine el investigador y el patrocinador) como tratamiento de segunda línea.
• Tiene un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.
• Se espera que tenga una esperanza de vida mínima de 3 meses.
• Presenta una función orgánica adecuada, según se define en el protocolo.

Criterios de inclusión de las partes 1 y 3:

• Presenta un tumor sólido avanzado (irresecable, metastásico o recurrente) diagnosticado histológicamente y ha agotado todas las opciones de tratamiento estándar.

Criterios de inclusión de la parte 2:

• Presenta cáncer colorrectal (CRC) o cáncer de endometrio (EC) avanzado (irresecable, metastásico o recurrente) diagnosticado histológicamente.
• Ha recibido al menos 1, pero no más de 3, líneas de terapia sistémica antineoplásica para su enfermedad avanzada (irresecable, metastásica o recurrente), incluida al menos una línea de terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI).
• Presenta enfermedad medible (es decir, al menos 1 lesión objetivo) durante el período de cribado, según RECIST 1.1, según lo determine el investigador.

Criterios de exclusión:

Criterios de exclusión de las partes 1, 2 y 3:

• No se ha recuperado (es decir, hasta el grado ≤1 o a la línea de base) de los eventos adversos (EA) inducidos por la terapia antineoplásica previa.
• Ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de WRN.
• Es incapaz de tragar y retener el tratamiento del estudio administrado por vía oral.
• Presenta metástasis cerebrales o leptomeningeas sintomáticas no controladas.
• Presenta una neoplasia maligna adicional conocida que ha progresado o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años, ya que la recurrencia de otra neoplasia maligna dificultaría la interpretación mediante los criterios RECIST 1.1. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer in situ que se considera de bajo riesgo de progresión por el investigador.
• Presenta cualquier alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio.
• Presenta fibrosis hepática grave.
• Presenta cirrosis o enfermedad hepática o biliar inestable actual.
• Presenta hipersensibilidad conocida a cualquiera de las intervenciones del estudio o a cualquiera de sus excipientes.
• Presenta síndrome de WRN conocido.
• Presenta una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.

Criterios de exclusión de la parte 3:

• Ha experimentado alguno de los siguientes eventos con inmunoterapia previa: cualquier evento adverso mediado por el sistema inmunitario (imAE) de grado ≥3, eventos neurológicos graves relacionados con el sistema inmunitario de cualquier grado, dermatitis exfoliativa de cualquier grado (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de erupción cutánea con eosinofilia y signos sistémicos [DRESS]), o miocarditis de cualquier grado. Las alteraciones de laboratorio no clínicamente significativas no son un criterio de exclusión.
• Presenta antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.