Ácido valproico para potenciar la eficacia del tratamiento anti-EGFR y prevenir/revertir la resistencia en el cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión (Parte 1 del estudio):

1. Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio y para los estudios correlativos.

2. Pacientes de ambos sexos, mayores o iguales a 18 años.

3. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma colorrectal.

4. Diagnóstico de enfermedad metastásica.

5. Estado RAS/BRAF salvaje en el diagnóstico inicial, evaluado en los centros locales mediante un método validado definido por la EMA, y estado conocido de MMR/MSI.

6. Estado RAS (exones 2, 3 y 4 de NRAS y KRAS) y BRAF salvaje en la biopsia líquida al inicio del estudio (según las pruebas centralizadas).

7. Paciente candidato para una nueva terapia con anti-EGFR con panitumumab e irinotecán como práctica clínica; eficacia del fármaco anti-EGFR en cualquier línea de tratamiento con una respuesta importante (es decir, respuesta completa o parcial según los criterios RECIST v1.1) o enfermedad estable ≥ 6 meses y recibió una línea de tratamiento posterior tras la progresión.

a. Nota: Los pacientes deben haber recibido al menos 2 líneas de tratamiento. Se permite el tratamiento previo con regorafenib, trifluridina/tipiracilo, trifluridina/tipiracilo + bevacizumab o fruquintinib. No se permite el tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-EGFR. El tratamiento adyuvante se considerará como una línea de tratamiento en caso de progresión dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de tratamiento.

8. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 1 al inicio del estudio.

9. Enfermedad medible documentada por imagen, según los criterios RECIST 1.1.

10. Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas.

11. Función hematológica adecuada de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL.

12. Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 2 (en caso de stent biliar) y aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 x LSN.

13. Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL O aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min en hombres y ≥ 50 mL/min en mujeres (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault).

14. Electrolitos (es decir, magnesio, calcio, sodio y potasio) dentro del rango normal del laboratorio.

Criterios de exclusión (Parte 1 del estudio):

1. Neoplasia maligna previa en los últimos cinco años. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer cervical in situ.

2. Cualquier contraindicación para panitumumab o irinotecán.

3. No haber recibido inmunoterapia en caso de dMMR o MSI-H.

4. Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con un inhibidor de HDAC y pacientes que hayan recibido compuestos con actividad similar a la de los inhibidores de HDAC, como el ácido valproico.

5. Intervención quirúrgica mayor dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.

6. Embarazo y lactancia.

7. Cualquier metástasis cerebral.

8. Pacientes con síndrome de QT largo o duración del intervalo QTc > 480 mseg o medicación concomitante con fármacos que prolongan el QTc.

9. Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable que el paciente participe en el estudio, o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o que interfiera con los resultados del estudio.

10. Antecedentes de mala cooperación, incumplimiento del tratamiento médico, falta de fiabilidad o cualquier condición que pueda afectar a la comprensión del paciente del formulario de consentimiento informado.

11. Participación en cualquier estudio de fármacos o dispositivos médicos dentro de los 30 días previos al inicio del tratamiento.

12. Hombres y mujeres sexualmente activos (con potencial de fertilidad) que no estén dispuestos a practicar anticoncepción (método anticonceptivo de barrera u oral) durante el estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento del ensayo.

13. Antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.

14. Antecedentes de perforación corneal o ulceración queratitis.

15. Hipersensibilidad al ácido valproico o a cualquiera de los excipientes enumerados.

16. Hepatitis aguda o hepatitis crónica.

17. Anamnesis personal o familiar de hepatopatía grave.

18. Antecedentes de porfiria hepática.

19. Trastornos de la coagulación conocidos.

20. Mutación conocida de la polimerasa gamma (POLG) mitocondrial (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher).

21. Trastornos conocidos del ciclo de la urea.

• Criterios de inclusión (Parte 2 del estudio):

1. Han proporcionado consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio y para los estudios correlativos.

2. Se han incluido en VICTORIA - Parte 1 del estudio y se han aleatorizado al brazo A (brazo de control).

3. Han presentado progresión del tratamiento dentro del brazo A (brazo de control).

4. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 1 al inicio del estudio.

5. Enfermedad medible documentada por imagen, según los criterios RECIST 1.1.

6. Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas.

7. Función hematológica adecuada de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL.

8. Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 2 (en caso de stent biliar) y aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 x LSN.

9. Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL O aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min en hombres y ≥ 50 mL/min en mujeres (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault).

10. Electrolitos (es decir, magnesio, calcio, sodio y potasio) dentro del rango normal del laboratorio.

-Criterios de exclusión (Parte 2 del estudio):

1. No recibieron una línea de tratamiento posterior tras la progresión en el brazo A.

2. Cualquier metástasis cerebral.

3. Embarazo y lactancia.

4. Eventos adversos graves con panitumumab o irinotecán, que provocaron la interrupción y la suspensión del tratamiento.

5. Pacientes con síndrome de QT largo o duración del intervalo QTc > 480 mseg o medicación concomitante con fármacos que prolongan el QTc.

6. Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable que el paciente participe en el estudio, o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o que interfiera con los resultados del estudio.

7. Hombres y mujeres sexualmente activos (con potencial de fertilidad) que no estén dispuestos a practicar anticoncepción (método anticonceptivo de barrera u oral) durante el estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento del ensayo.