Evaluar BL-M17D1 en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos que expresan o presentan mutaciones en HER2.

Criterios de inclusión:

1. Firma del formulario de consentimiento informado.

2. Edad ≥18 años.

3. Peso superior a 40 kg. Para dosis <0,3 mg/kg, el sujeto debe pesar ≥70 kg.

4. Esperanza de vida ≥3 meses.

5. Presenta tumores sólidos HER2-positivos localmente avanzados o metastásicos documentados (IHC 1+ a 3+ o hibridación in situ \[ISH\] positiva) o muestra tumoral HER2-mutante que no sea susceptible de cirugía o radioterapia curativa y que haya recibido al menos 1 línea de terapia estándar en el entorno avanzado/metastásico, o para la cual no esté disponible ningún tratamiento estándar, incluyendo:

1. Cohorte 1: cáncer de mama HER2-positivo (CM);

2. Cohorte 2: cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica HER2-positivo (CG/GEJ);

3. Cohorte 3: cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) HER2-positivo o HER2-mutante;

4. Cohorte 4: cáncer de endometrio HER2-positivo (CE);

5. Cohorte 5: cáncer de ovario HER2-positivo (CO), incluyendo cáncer de trompa de Falopio y cáncer peritoneal primario;

6. Cohorte 6: cánceres uroteliales HER2-positivos (CU);

7. Cohorte 7: otros tumores sólidos HER2-positivos, según lo apruebe el médico responsable. Nota: para las indicaciones en las que se aprueba una terapia dirigida a HER2, se recomienda el tratamiento aprobado, aunque no sea obligatorio, a discreción del investigador.

6. Acepta proporcionar las muestras tumorales más recientes disponibles (bloque de tejido FFPE o portaobjetos) de los sitios primarios o metastásicos para la tinción IHC basada en tejidos, con el fin de determinar centralmente la expresión de HER2:

1. En la fase de escalada de dosis y determinación de dosis: tejido de archivo o biopsia reciente. Si no hay tejido de archivo disponible o no es posible obtener una biopsia de tejido reciente, se requiere la aprobación del médico responsable;

2. En la fase de expansión de dosis: se requiere un bloque FFPE o portaobjetos de una biopsia reciente o del tejido de archivo más reciente.

7. Presenta al menos una lesión medible basada en los criterios RECIST (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos) V1.1.

8. Índice de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 a 1.

9. La toxicidad de la terapia antitumoral previa ha remitido a Grado ≤1, según la definición de NCI CTCAE V5.0, excepto la alopecia y las endocrinopatías controladas con terapia de reemplazo, que deben ser de Grado ≤2.

10. No presenta disfunción cardíaca grave y fracción de eyección ventricular izquierda ≥50%.

11. Presenta una función orgánica adecuada antes de la inclusión, definida como:

1. Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥100 × 109/L, hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL (no se permite el uso de transfusiones de sangre, transfusiones de plaquetas, eritropoyetina, agentes estimulantes de plaquetas y G-CSF 1 semana antes del cribado);

2. Función hepática: bilirrubina total (BT) ≤1,5 × LSN (≤3 × LSN para los sujetos con síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas al inicio), AST y ALT sin metástasis hepáticas ≤3,0 × LSN, AST y ALT con metástasis hepáticas ≤5,0 × LSN;

3. Función renal: aclaramiento de creatinina (Cr) ≥60 mL/minuto (ecuación de Cockcroft-Gault).

12. Parámetros de coagulación: razón normalizada internacional (RNI) ≤1,5 × LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN, a menos que esté recibiendo terapia anticoagulante con niveles de TP y TTPa dentro del rango terapéutico previsto.

13. Proteínas en orina ≤2+ o ≤1000 mg/24 horas.

14. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el curso del estudio y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Se recomienda un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (por ejemplo, preservativo).

15. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el cribado y deben ser no lactantes. Se considera que las mujeres son MEF a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral) o estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer >45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres <55 años deben tener un nivel de hormona folículo estimulante (FSH) en suero >40 mUI/mL para confirmar la menopausia.

Nota: la documentación puede incluir la revisión de los registros médicos, el examen médico o la entrevista de la historia clínica por parte del personal del centro de estudio.

Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios no serán elegibles para participar en este estudio:

1. Quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, radioterapia radical, terapia dirigida (incluyendo inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña) y otra terapia antitumoral dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera administración; cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de la primera administración; tratamiento con mitomicina y nitrosoureas dentro de las 6 semanas antes de la primera administración.

2. Uso concomitante de inhibidores y inductores potentes de cualquier enzima CYP3A4 o del sistema de transporte P-gp dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera administración y durante todas las fases del estudio.

3. Antecedentes de enfermedad cardíaca grave, como insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática ≥ Grado 2 (CTCAE 5.0), insuficiencia cardíaca de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) ≥ Grado 2 en cualquier momento, o antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable dentro de los 6 meses antes de la inclusión.

4. Intervalo QT prolongado (QTcF >470 mseg), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo atrioventricular de Grado 3 o antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (TdP; por ejemplo, insuficiencia cardíaca según se define en el Criterio de Exclusión 3, hipopotasemia crónica o recurrente que requiere intervención médica, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) o cualquier medicamento concomitante actual conocido que prolongue el intervalo QT/QTc o cause TdP.

5. Enfermedades autoinmunes e inflamatorias activas, como lupus eritematoso sistémico, psoriasis que requiere tratamiento sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y tiroiditis de Hashimoto, etc., excepto diabetes tipo 1, hipotiroidismo que puede controlarse con tratamiento estándar y enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (como vitíligo, psoriasis).

6. Otros cánceres previos, excepto carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel y/o carcinoma in situ después de una resección adecuada, u otro cáncer tratado con intención curativa con un intervalo libre de enfermedad de al menos 3 años antes del cribado.

7. Hipertensión mal controlada con dos tipos de fármacos antihipertensivos (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg).

8. Enfermedades pulmonares avanzadas o clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma mal controladas, enfermedad pulmonar restrictiva, hipertensión pulmonar, etc.

9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis no infecciosa que requirió tratamiento con esteroides, EPI/neumonitis actual o en la que no se pueda descartar la EPI/neumonitis sospechosa mediante imágenes en el cribado.

10. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses antes de la inclusión.

11. Evento tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda \[TVP\] o embolia pulmonar \[EP\]) dentro de los 6 meses antes de la inclusión, excepto en aquellos que estén clínicamente estables y reciban tratamiento con terapia anticoagulante adecuada durante al menos 3 semanas antes de la inclusión.

12. Tumores primarios en el sistema nervioso central (SNC) y metástasis del SNC activas o no tratadas y/o meningitis carcinomatosa deben excluirse. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas y no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento y no requieran corticosteroides 14 días antes de la administración del fármaco de investigación. Los pacientes que estén tomando corticosteroides en dosis bajas (<10 mg de prednisona o equivalente/día) pueden participar.

13. Neuropatía periférica preexistente ≥Grado 2.

14. Sujetos que hayan tenido antecedentes de anafilaxia o hipersensibilidad grave a anticuerpos humanizados recombinantes o anticuerpos quiméricos humano-ratón o cualquiera de los componentes de BL-M17D1.

15. Sujetos que estén recibiendo tratamiento con glucocorticoides sistémicos >10 mg/día equivalente de prednisona, excepto para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, antieméticos, reacciones de infusión; sin embargo, se permite el tratamiento con glucocorticoides en dosis bajas (≤10 mg/día equivalente de prednisona). Se permite el uso crónico de esteroides tópicos, inhalados e inyectados localmente.

16. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo anti-VIH positivo). Se permite que los sujetos participen si se cumplen todos los siguientes criterios:

1. VIH-ARN indetectable y recuento de células CD4 ≥350 células/μL en el cribado;

2. No presenta ninguna infección oportunista definitoria del SIDA en los 12 meses anteriores al cribado;

3. Está recibiendo terapia antirretroviral (TAR) estable durante al menos 4 semanas antes de la inclusión, con la continuación prevista de la TAR según lo indique clínicamente durante el estudio.

17. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (prueba de HBsAg positiva). Los sujetos con una infección crónica inactiva por el VHB son elegibles si se cumplen todos los siguientes criterios:

1. Carga viral de ADN del VHB <500 UI/mL;

2. AST y ALT normales, O si hay metástasis hepáticas, AST y ALT <3 × LSN, que no se atribuyan a la infección por VHB;

3. Está recibiendo tratamiento antiviral, según lo indique clínicamente.

18. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) (anticuerpo anti-VHC positivo y ARN del VHC > el límite inferior de detección). Los sujetos con un anticuerpo anti-VHC positivo son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.

19. Tuberculosis activa o latente.

20. Infecciones activas que requieren tratamiento con antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa, como neumonía grave, bacteriemia, sepsis, etc., dentro de la semana anterior a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos que estén tomando antibióticos orales estables sin evidencia clínica o de laboratorio de infección activa son elegibles.

21. Participó en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

22. Embarazada, en período de lactancia o planea quedar embarazada durante el estudio.

23. Otras condiciones que el investigador o el patrocinador consideren que no son adecuadas para participar en este ensayo clínico.

24. Recibió tratamiento previo con un ADC con una carga de inhibidor de microtúbulos.