Estudio clínico de la terapia con células CAR-T IM96 en pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

1. La edad debe estar entre 18 y 75 años (incluidos los valores límite) y no hay restricciones de género;

2. Pacientes con tumores gastrointestinales avanzados diagnosticados por patohistología, principalmente:

(1) Pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no han respondido o son intolerantes a la terapia estándar de segunda línea o superior;

Notas:

1. El tratamiento sistémico estandarizado que recibe el paciente debe ser conforme con las Guías de la Sociedad China de Oncología Clínica (CSCO) para el tratamiento del cáncer colorrectal y gástrico, edición de 2024;

2. Declaraciones de intolerancia al tratamiento: Pacientes que no pueden continuar con el tratamiento sistémico estandarizado eficaz actual debido a efectos secundarios tóxicos, como vómitos, diarrea, dolor abdominal, supresión de la médula ósea de grado ≥3, etc., y que no aceptan la interrupción por motivos económicos o personales;

3. Presencia de al menos una lesión medible que cumpla con los criterios RECIST 1.1;

4. Los pacientes deben proporcionar una muestra tumoral en un plazo de 2 años que cumpla con los requisitos (bloque de parafina o número de secciones sin teñir que cumplan con los requisitos de prueba establecidos por el Instituto) y que sea positiva para la expresión de GUCY2C mediante inmunohistoquímica;

5. Se espera que la supervivencia sea de más de 3 meses;

6. Puntuación del grupo de oncología cooperativa de Eastern (ECOG) de 0-1 (consulte el Anexo 2);

7. Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en sangre negativa antes del inicio del ensayo y que acepten utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el ensayo y hasta la última visita de seguimiento; los pacientes varones cuyas parejas estén en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el ensayo y hasta la última visita de seguimiento.

8. Las pruebas de laboratorio deben cumplir con al menos los indicadores especificados a continuación:

1. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;

2. Recuento de neutrófilos (recuento absoluto de neutrófilos, RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L;

3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 x 10^9/L;

4. Valor absoluto de linfocitos ≥ 0,6 x 10^9/L;

5. Los linfocitos representan ≥10% de los glóbulos blancos;

6. Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min;

7. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN y bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 x LSN (para las elevaciones de ALT y AST que puedan explicarse por una agresión hepática, los límites superiores para AST y ALT pueden ajustarse al alza hasta 5 veces, y el límite superior para BT puede ajustarse al alza hasta 3 veces);

8. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

9. Prolongación del tiempo de protrombina ≤ 4 s;

10. Fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 50% con un ECG normal o un ECG anormal que, según el criterio del investigador, no requiera tratamiento;

11. Saturación de oxígeno >92% en estado no oxigenado;

12. El acceso vascular es adecuado para la recolección de células, y hay vías disponibles para los pacientes con catéteres venosos centrales existentes; aquellos que participan voluntariamente en el ensayo y firman el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de metástasis cerebrales;

2. Pacientes que hayan recibido previamente o estén en lista de espera para un trasplante de órganos;

3. Toxicidad debido a una terapia previa que no se haya estabilizado o resuelto a ≤ grado 1 (excepto en los casos que el investigador considere que no son clínicamente significativos);

4. Plasmapheresis (por ejemplo, derrame pleural, derrame abdominal, derrame pericárdico) con síntomas de compresión que no se puedan controlar con tratamiento;

5. Enfermedad autoinmune que requiera terapia inmunosupresora sistémica (por ejemplo, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) en los 2 años previos al inicio del cribado;

6. Presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y anomalías clínicamente significativas en las pruebas de función pulmonar;

7. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos o tratamientos durante el período de tiempo designado antes de la recolección de células:

1. Se han utilizado dosis terapéuticas de corticosteroides en los 7 días previos a la recolección de células. Sin embargo, se permiten los esteroides tópicos e inhalados;

2. Recibió agentes quimioterapéuticos en la semana previa a la recolección de células. Se permitió la inscripción si el fármaco quimioterapéutico oral había superado al menos 3 vidas medias antes de la recolección de células;

3. Aquellos que utilizaron fármacos para estimular la producción de células hematopoyéticas de la médula ósea en los 5 días previos a la recolección de células;

4. Uso del fármaco del estudio en las 4 semanas previas a la recolección de células. Sin embargo, se permitió la inscripción si el tratamiento del ensayo fue ineficaz o la enfermedad progresó durante el ensayo y habían transcurrido al menos 5 vidas medias antes de la recolección de células;

5. Recibió terapia intervencionista, radioterapia, ablación y otros tratamientos localizados para la enfermedad del estudio en las 4 semanas previas a la recolección de células;

6. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor o a un traumatismo importante en las 4 semanas previas a la recolección de células o que se espera que requieran una cirugía mayor durante el período del estudio;

7. Recibió tratamiento con agentes dirigidos, como regorafenib, furaquintinib, etc., en la semana previa a la recolección de células;

8. Tratamiento previo con un objetivo anti-GUCY2C (a menos que la prueba del objetivo GUCY2C siga siendo positiva);

9. Aquellos que hayan recibido otra terapia celular o terapia celular genéticamente modificada en el pasado, como la terapia TCR-T, la terapia CAR-T, etc.;

10. Si se utilizó inmunoterapia, como anti-PD1 y PD-L1, antes de la transfusión de células CAR-T IM96, deben haber transcurrido al menos 5 vidas medias después de la última dosis y antes de la transfusión de células CAR-T IM96;

11. Trastornos previos o clínicamente significativos del SNC en el cribado, como epilepsia, convulsiones epilépticas, enfermedad cerebrovascular (isquemia/hemorragia/infarto cerebral), edema cerebral, encefalopatía posterior reversible, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, trastornos cerebelosos, síndromes cerebrales orgánicos o trastornos psiquiátricos;

12. Infección crónica o activa que requiera terapia sistémica y antecedentes de infección viral sintomática que no se haya curado por completo. Por ejemplo, hepatitis B: pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) y cuyo análisis de ADN-VHB en sangre periférica está por encima del límite inferior de detección; pacientes que son positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCVAb) y cuyo análisis de ARN-VHC en sangre periférica está por encima del límite inferior de detección; y pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), sífilis;

13. EBV y citomegalovirus activos, definidos como pacientes con anticuerpos IgM positivos o anticuerpos IgM negativos, pero con ADN-EBV en suero más alto de lo normal; y citomegalovirus (CMV) seropositivo o anticuerpos IgM negativos, pero con ADN-CMV en suero más alto de lo normal;

14. Vacunación con vacuna viva en las 6 semanas previas al inicio del cribado;

15. Anomalías de la función cardíaca que incluyen: síndrome de QTc prolongado o intervalo de QTc >480 ms; bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His, bloqueo AV de grado II/III; arritmias graves y no controladas que requieran terapia farmacológica; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva crónica con clase NYHA ≥3 (consulte el Anexo 3) con una fracción de eyección cardíaca inferior al 50% en los 6 meses previos al cribado; CTC AE de grado ≥3 enfermedad valvular cardíaca; infarto de miocardio, angioplastia o colocación de stent cardíaco, angina inestable, antecedentes de enfermedad pericárdica grave u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa en los 6 meses previos al cribado;

16. Pacientes que requieran terapia anticoagulante;

17. Requiere el uso a largo plazo de medicamentos que puedan afectar la coagulación (por ejemplo, aspirina, warfarina, etc.);

18. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar en los 6 meses previos al inicio del cribado;

19. Otros tumores malignos no tratados en los últimos 5 años o concurrentes, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma basocelular de la piel y el carcinoma ductal in situ de la mama;

20. Infecciones (fúngicas, bacterianas, virales u otras) que requieran control antimicrobiano intravenoso o que no se puedan controlar, para las infecciones simples del tracto urinario y para la faringitis bacteriana, se puede permitir la inscripción si el investigador evalúa que se pueden controlar con un tratamiento curativo;

21. Pacientes con obstrucción del tracto digestivo;

22. Pacientes con alto riesgo de hemorragia o perforación;

23. Inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional); la presencia de cualquier factor que afecte al cumplimiento del protocolo o la falta de voluntad o capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos requeridos en el protocolo del estudio, según lo determine el investigador.