Un ensayo clínico para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia clínica de la monoterapia con M3T01 y en combinación con pembrolizumab y otras terapias sistémicas.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.

2. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

3. Proporcionar el consentimiento informado por escrito (ver la Sección 16.1 y el Apéndice 18.5.5) para participar en el ensayo clínico.

4. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1 para los sujetos con tumores sólidos distintos del glioblastoma.

5. Estado funcional de Karnofsky de ≥ 70% para los sujetos con glioblastoma.

6. Debe proporcionarse al patrocinador tejido tumoral obtenido mediante una biopsia quirúrgica o con aguja gruesa (las muestras obtenidas mediante aspiración con aguja fina o citología no son aceptables). El tejido fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) es aceptable. Si no se dispone de tejido tumoral archivado, se debe realizar una biopsia tumoral reciente.

7. Los sujetos deben tener un tumor accesible para la biopsia durante el tratamiento. Si el sujeto no tiene un tumor que sea seguro para la biopsia, el sujeto aún puede participar en el ensayo clínico después de la autorización del patrocinador. NOTA: No se requiere que los sujetos con glioblastoma tengan un tumor accesible para la biopsia y no se les realizará una biopsia específica del protocolo durante el estudio.

8. Los tipos de tumores elegibles en la Parte 1 de la escalada de dosis incluirán a los sujetos con tumores sólidos metastásicos o irresecables confirmados histológica o citológicamente que hayan desarrollado progresión de la enfermedad después de la terapia sistémica estándar en el entorno irresecable o metastásico. Los sujetos con cánceres que albergan un objetivo oncogénico molecularmente definido para el cual existe una terapia aprobada por la FDA (incluidos, entre otros, EGFR, ROS1, ALK, BRAF, RET, NTRK, KRAS G12C, etc.) deben haber recibido esta terapia.

9. Enfermedad medible

• Los sujetos con tumores sólidos distintos del glioblastoma deben tener enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
• Sujetos con glioblastoma: Parte 1: deben tener enfermedad medible según la Evaluación de la Respuesta en Neuro-Oncología (RANO 2.0); Parte 2: no se requiere enfermedad medible al inicio, ya que estos sujetos se someterán a una resección segura máxima antes de la inclusión.

10. Función orgánica adecuada según lo definido por lo siguiente:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,2 x 109/L.
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (sin una transfusión de sangre 2 semanas antes de la medición de la hemoglobina).
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (sin una transfusión de plaquetas 2 semanas antes de la medición de las plaquetas).
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (o ≤ 3 x LSN para los sujetos con síndrome de Gilbert).
• Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN (a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento con medicación anticoagulante).
• Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL.
• Depuración de creatinina (medida o calculada) ≥ 30 ml/min.

11. Las mujeres en edad fértil que tengan relaciones sexuales con un compañero deben:

• Tener una prueba de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en suero negativa dentro de los 3 días del día 1 del ciclo 1.
• Aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (según se define en el protocolo) desde el momento de la inclusión hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio en el ensayo clínico.
• Se considera que las mujeres no están en edad fértil si han tenido amenorrea durante más de 1 año o se han sometido a esterilización quirúrgica mediante ligadura de trompas, ooforectomía o histerectomía.

12. Los hombres con una pareja en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (según se define en el protocolo) desde el momento de la inclusión hasta 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio.

13. Los sujetos deben aceptar no donar esperma u óvulos con el fin de la reproducción desde el momento de la inclusión hasta 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio.

14. Las toxicidades de la terapia antitumoral previa deben haberse resuelto hasta el grado ≤ 1.

• Las excepciones incluyen vitíligo, endocrinopatías tratadas con terapia de reemplazo hormonal, alopecia y neuropatía o pérdida de audición de grado 2.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento con terapia antitumoral dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) del día 1 del ciclo 1. La radioterapia paliativa en una metástasis no del SNC está permitida si se completa al menos 14 días antes del día 1 del ciclo 1.

2. Antecedentes de otra neoplasia maligna activa que requirió tratamiento dentro de los 2 años de la inclusión. Las excepciones incluyen lo siguiente:

• Tumores en etapa temprana/localizados que han recibido tratamiento definitivo/curativo y tienen bajo riesgo de recurrencia (incluidos, entre otros, carcinoma de células escamosas o basales de la piel, cáncer cervical o vesical in situ y cáncer de próstata en etapa temprana).
• Cáncer de próstata en etapa temprana en el que se recomienda la observación sin tratamiento.

3. Afecciones cardiovasculares clínicamente significativas según lo definido por lo siguiente:

• Insuficiencia cardíaca congestiva de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) clase ≥ II.
• Fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 50%.
• Arritmia cardíaca clínicamente significativa que requirió tratamiento dentro de los 3 meses de la inclusión. Se permite que los sujetos con arritmias cardíacas que se encuentran en tratamiento estable durante más de 3 meses antes de la inclusión participen.
• Intervalo QTcF prolongado > 480 ms.
• Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o embolia pulmonar dentro de los 3 meses de la inclusión.

4. Metástasis del SNC o carcinomatosis leptomeningea (aplicable a los sujetos con tumores sólidos distintos del glioblastoma). Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles para la participación si se cumple uno de los siguientes criterios:

• Las metástasis del SNC han sido tratadas con resección quirúrgica o radioterapia y han permanecido estables durante al menos 4 semanas (se requiere una repetición de la imagen al menos 4 semanas después de la resección o la última radioterapia) antes del día 1 del ciclo 1.
• El sujeto está neurológicamente asintomático y tiene ≤ 4 metástasis del SNC que no superan los 1 cm.

5. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores.

• El tratamiento con corticosteroides superior al equivalente de prednisona 10 mg/día dentro de las 2 semanas del día 1 del ciclo 1 es excluyente. Las excepciones incluyen: Premedicación con corticosteroides para tomografías computarizadas con contraste de yodo; Uso crónico de ≤ 10 mg/día de prednisona (o equivalente). Se permite el uso de corticosteroides tópicos, inhalados e intraarticulares; Se permite que los sujetos con glioblastoma estén tomando ≤ 3 mg/día de dexametasona (o equivalente).

6. Antecedentes de enfermedad pulmonar grave definida como cualquiera de los siguientes:

• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa (incluida la neumonitis inducida por inhibidores de puntos de control inmunitarios) o fibrosis pulmonar.
• Actualmente dependiente de oxígeno suplementario.

7. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre o trasplante de órganos sólidos.

8. Antecedentes de enfermedad autoinmune que requirió terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 2 años de la inclusión. Los sujetos con enfermedades autoinmunes tratadas con terapia de reemplazo hormonal o terapias tópicas son elegibles.

9. Antecedentes de un evento adverso inmunomediado por el tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunitario que resultó en la interrupción del tratamiento.

• Los sujetos que interrumpieron el tratamiento con ipilimumab debido a la toxicidad y que posteriormente toleraron el tratamiento con un inhibidor anti-PD-(L)1 sin toxicidad que limitara el tratamiento son elegibles.

10. Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave (≥ grado 3) a la infusión de un anticuerpo monoclonal terapéutico.

11. Cualquier cirugía importante dentro de las 4 semanas de la recepción de la primera dosis del tratamiento de investigación.

12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

13. Los sujetos con infección bacteriana, viral o fúngica activa (aguda o crónica) en el momento de la inclusión no son elegibles, con las siguientes excepciones:

• Los sujetos con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles para la participación si se cumplen los siguientes criterios: recuento de células T CD4+ ≥ 350 células/µL, sin antecedentes de infecciones oportunistas que definen el SIDA en los 12 meses previos a la inclusión, los sujetos deben estar en terapia antirretroviral durante al menos 4 semanas y tener una carga viral de VIH inferior a 400 copias/mL antes de la inclusión.
• Los sujetos con hepatitis B crónica (VHB) que están en terapia antiviral supresora antes de la inclusión son elegibles. Los sujetos con VHB crónico que no son elegibles para el tratamiento con terapia antiviral supresora no son elegibles.
• Los sujetos con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) que han completado el tratamiento antiviral curativo y tienen una carga viral de VHC por debajo del límite de cuantificación son elegibles.

14. Abuso continuo de drogas o alcohol en el momento de la inclusión.

15. Cualquier enfermedad o trastorno psiquiátrico o circunstancia social que pueda poner en peligro el cumplimiento del tratamiento y las evaluaciones de seguridad dirigidas por el protocolo.

Criterios de exclusión adicionales específicos para la Parte 2A: Cohorte de glioblastoma MGMT no metilado de diagnóstico reciente:

1. Sujetos con GBM recurrente o secundario.

2. Sujetos que se sometieron solo a una biopsia sin una resección segura máxima.

3. Sujetos con una contraindicación para las resonancias magnéticas.

4. Sujetos con mutaciones IDH-1 o IDH-2 o glioma de línea media H3 K27M.

5. Sujetos con hemorragia del SNC no resuelta, metástasis leptomeningea o espinal o invasión ventricular.

6. Sujetos tratados con un implante de carmustina.

7. Sujetos tratados con campos tumorales terapéuticos (TTF).