Un estudio de DM002 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión comunes (Parte 1 y Parte 2)

1. Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

2. Los sujetos deben tener ≥18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.

3. Los sujetos deben tener un estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.

4. Debe tener una esperanza de vida de ≥3 meses.

5. Los participantes deben cumplir con los siguientes valores de laboratorio dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio:

Nota: No se permite la transfusión (de glóbulos rojos o plaquetas) o la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de las 2 semanas previas a las evaluaciones de laboratorio en la fase de selección.

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10⁹/L;
• Recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L;
• Hemoglobina ≥9 g/dL;
• Depuración de creatinina calculada (DCC) >60 mL/min (Ecuación de Cockcroft-Gault);
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN;
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 × límite superior de la normalidad (LSN), si hay metástasis hepáticas, ≤5 × LSN;
• Relación normalizada internacional (RNI) <2,0, y tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aTTP) ≤1,5 × LSN, excepto para los participantes que reciben terapia anticoagulante con derivados de la vitamina K, que deben tener un tiempo de protrombina/RNI dentro del rango terapéutico, según lo determine el investigador.

6. Debe tener enfermedad medible según la versión 1.1 de los criterios RECIST.

7. Se requiere que los participantes proporcionen muestras de tejido tumoral obtenidas en los últimos 3 años para la medición de MUC1 y/o HER3 y otros biomarcadores. Para aquellos sujetos que no puedan proporcionar muestras de tejido, se les animará (pero no será obligatorio) a que se sometan a una biopsia si el riesgo es manejable. Si la biopsia no es posible, se debe informar al patrocinador para su inclusión en el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Los sujetos tienen otro cáncer invasivo activo en los últimos 5 años, con las siguientes excepciones y notas:

1. Antecedentes de cáncer no invasivo, como cáncer de cuello uterino in situ, melanoma in situ o carcinoma ductal in situ de mama que se encuentra en remisión completa 5 años después del tratamiento con intención curativa, se permite.

2. Cánceres con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (como el cáncer de piel basal o escamoso tratado adecuadamente y el cáncer de próstata localizado).

2. Cáncer hematológico actual o en el historial.

3. Terapia antineoplásica (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia dirigida, terapia biológica u otras terapias antineoplásicas, excepto hormonas para hipotiroidismo o terapia de reemplazo de estrógenos, análogos antiestrogénicos, agonistas necesarios para suprimir los niveles de testosterona en suero) dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del estudio. Radioterapia con un campo de radiación amplio dentro de los 28 días, o radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de los 14 días de la primera dosis del estudio. Cirugía mayor, que no sea cirugía diagnóstica, dentro de las 4 semanas de la primera dosis del estudio.

4. Cánceres primarios del sistema nervioso central (SNC) o metástasis en el SNC. Los individuos con metástasis cerebrales solo pueden ser incluidos si están tratados, las metástasis cerebrales no son progresivas y no están recibiendo dosis altas de esteroides (>20 mg de prednisona o equivalente) durante al menos 4 semanas.

5. Antecedentes de alergias conocidas a ADC o interrupción previa de un ADC debido a toxicidades relacionadas con el tratamiento. Haber recibido tratamiento previo con ADC que incluyan una carga de topoisomerasa I (Topo I) y un historial de tratamiento con cualquier fármaco de investigación dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio.

6. Tiene una infección no controlada que requiere la inyección intravenosa de antibióticos, antivirales o antifúngicos.

7. Tiene enfermedades pulmonares clínicamente significativas preexistentes (por ejemplo, neumonía intersticial, neumonitis, fibrosis pulmonar y neumonitis por radiación grave) o trastornos oculares preexistentes.

8. Enfermedad intercurrente clínicamente no controlada, que incluye, entre otras, una infección activa en curso, coagulopatía activa, enfermedad cardiovascular no controlada, enfermedad inmunológica no controlada, diabetes no controlada, derrame pleural y peritoneal no controlado, enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio y otras enfermedades médicas graves que requieran terapias sistémicas.

9. Intervalo QT corregido medio en reposo corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg obtenido a partir de tres ECG de 12 derivaciones en la línea de base; uso de medicamentos concomitantes que prolongarían el intervalo QT.

10. Fracción de eyección ventricular izquierda <50% mediante ecocardiograma (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

11. Infección activa conocida por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Los portadores crónicos de la infección por VHB (HBsAg positivo, ADN de VHB indetectable o ADN de VHB ≤2500 copias/ml o 500 UI/ml) que reciben tratamiento profiláctico durante el estudio pueden ser incluidos. Los participantes con antecedentes de infección por VHC que hayan completado un tratamiento antiviral curativo y tengan una carga viral de VHC por debajo del límite de cuantificación y anticuerpos contra el VHC positivos, pero ácido ribonucleico (ARN) del VHC negativo debido al tratamiento previo o la resolución natural, deben ser elegibles.

12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no esté bien controlada. Los participantes deben ser evaluados para detectar el VIH antes de la inclusión si así lo exigen las regulaciones locales o el comité de revisión institucional (IRB)/comité de ética. Se requieren todos los siguientes criterios para definir una infección por el VIH (prueba de anticuerpos contra el VIH 1/2 positiva) que esté bien controlada: carga viral del VIH <400 copias/mL, recuento de células T CD4+ ≥350 células/μL, no hay antecedentes de infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida en los últimos 12 meses y carga viral estable durante al menos 4 semanas con los mismos medicamentos antirretrovirales contra el VIH.

13. Los sujetos que sean de áreas endémicas (consulte la lista de países con alta carga de tuberculosis de la OMS, China es un área endémica) se someterán a pruebas específicas para detectar la tuberculosis con cualquier prueba disponible. Los sujetos con tuberculosis activa están excluidos. Los sujetos que hayan recibido la vacuna de Calmette-Guerin pueden tener un resultado falso positivo en la prueba de derivado de proteína purificada (DPT). Estos sujetos son elegibles si tienen un resultado negativo en la prueba de liberación de interferón gamma (IGRA).

14. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

15. Tiene toxicidades no resueltas de la terapia antineoplásica previa, definidas como toxicidades (que no sean alopecia y anemia) que aún no se han resuelto hasta la versión 5.0 de los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE), ≤Grado 1 o línea de base. Nota: Los participantes pueden ser incluidos con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como sin empeoramiento a >Grado 2 durante al menos 3 meses antes de la inclusión/aleatorización) que el investigador considere relacionadas con la terapia antineoplásica previa, después de discutirlo con el monitor médico del patrocinador, como las siguientes: neuropatía inducida por quimioterapia de Grado 2, hipotiroidismo, hiperglucemia.

16. Las mujeres que estén embarazadas o amamantando o que tengan la intención de quedar embarazadas durante su participación en el estudio no son elegibles para participar.

17. Los participantes que tengan potencial reproductivo se niegan a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante la participación en el estudio y dentro de los 7 meses para las mujeres (y 4 meses para los hombres) después de la última administración de la dosis.

18. Los participantes que hayan tomado medicamentos o alimentos que puedan inhibir o inducir fuertemente la isoenzima del citocromo P450 (CYP), CYP3A4/5, dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de DM002 o dentro de las 5 vidas medias, lo que sea más largo.