Un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de la inyección de HB0025 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Sexo masculino o femenino, edad entre 18 y 75 años (incluidos los 18 y 75 años);

2. Capacidad para comprender completamente y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, y disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos de la investigación clínica y las visitas de seguimiento;

3. Fase de escalada de dosis 3.1. Cáncer de pulmón no microcítico y cumplimiento de todas las siguientes condiciones: 3.1.1. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) confirmado por histología o citología; 3.1.2. No apto para resección quirúrgica, recurrencia, metástasis o etapa localmente avanzada; 3.1.3. Pacientes con mutaciones de sensibilidad a inhibidores de tirosina quinasa (ITK) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y translocación del linfoma anaplásico (ALK), que hayan experimentado progresión de la enfermedad después del tratamiento estándar con fármacos dirigidos a ITK, o que sean intolerantes al tratamiento estándar con fármacos dirigidos a ITK; 3.1.4. No presentar mutaciones conocidas del protooncogén 1 de ROS (ROS1), receptor de tirosina neurogénico (NTRK), protooncogén B-raf (BRAF) o RET, u otras mutaciones de genes impulsores oncogénicos, y que existan fármacos terapéuticos aprobados para las mutaciones genéticas mencionadas (existen fármacos terapéuticos para las alteraciones genómicas).

3.2. Cáncer de endometrio y cumplimiento de todas las siguientes condiciones: 3.2.1. Cáncer de endometrio confirmado por histología o citología, y los tipos patológicos incluyen, entre otros, carcinoma endometrioide, carcinoma seroso, carcinoma de células claras, carcinoma indiferenciado, carcinoma desdiferenciado, carcinoma mixto y carcinosarcoma; 3.2.2. No apto para resección quirúrgica, recurrencia, metástasis, etapa localmente avanzada; 3.2.3. No haber recibido tratamiento antitumoral sistémico previo (excluyendo la terapia adyuvante y la terapia neoadyuvante);

4. Fase de expansión de dosis 4.1. Cáncer de pulmón no microcítico y cumplimiento de todas las siguientes condiciones: 4.1.1. Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso (CPNM-NE) o cáncer de pulmón no microcítico escamoso (CPNM-E) confirmado por histología o citología (para el carcinoma de células escamosas central, el investigador y el patrocinador deciden conjuntamente si se incluye al paciente en función del riesgo de hemorragia y la relación beneficio-riesgo del paciente); 4.1.2. No apto para resección quirúrgica, recurrente, metastásico, localmente avanzado; negativo para mutaciones de sensibilidad a fármacos ITK del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y translocación del linfoma anaplásico (ALK); 4.1.3. Negativo para mutaciones de sensibilidad a fármacos ITK del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y translocación del linfoma anaplásico (ALK); 4.1.4. No presentar mutaciones conocidas del protooncogén 1 de ROS (ROS1), receptor de tirosina neurogénico (NTRK), protooncogén B-raf (BRAF) o RET, para las cuales existan fármacos terapéuticos aprobados para las mutaciones genéticas mencionadas (existen fármacos terapéuticos para las alteraciones genómicas); 4.1.5. No haber recibido tratamiento antitumoral sistémico previo (para los pacientes que hayan recibido tratamiento adyuvante/neoadyuvante para enfermedad no metastásica con el propósito de curación, si se produce progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al final del último tratamiento, el régimen de tratamiento se considera como un tratamiento sistémico y no se permite la inclusión en el estudio).

4.2. Cáncer de endometrio y cumplimiento de todas las siguientes condiciones: 4.2.1. Cáncer de endometrio confirmado por histología o citología, con tipos patológicos que incluyen, entre otros, carcinoma endometrioide, carcinoma seroso, carcinoma de células claras, carcinoma indiferenciado, carcinoma desdiferenciado, carcinoma mixto y carcinosarcoma; 4.2.2. No apto para resección quirúrgica, recurrencia, metástasis, etapa localmente avanzada; 4.2.3. No haber recibido tratamiento antitumoral sistémico previo (para los pacientes que hayan recibido tratamiento adyuvante/neoadyuvante para enfermedad no metastásica con el propósito de curación, si se produce progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al final del último tratamiento, el régimen de tratamiento se considera como 1 tratamiento sistémico y no se permite la inclusión en el grupo);

5. Pacientes que no hayan recibido tratamiento antitumoral u otros fármacos de ensayos clínicos en las 4 semanas anteriores a la primera administración de HB0025 (para fármacos dirigidos de molécula pequeña, este período es de 2 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio o dentro de 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo); hayan completado la radioterapia paliativa sistémica durante al menos 4 semanas o la radioterapia paliativa local durante al menos 2 semanas (en la evaluación tumoral basal, las lesiones diana definidas pueden excluirse si no se encuentran en el área de radioterapia local); no hayan utilizado de forma sistemática (durante 2 semanas consecutivas) la medicina tradicional china con indicaciones antitumorales en las 2 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio;

6. Presencia de al menos una lesión tumoral medible (según el estándar RECIST 1.1); Nota: Las lesiones que hayan sido tratadas previamente con terapia local (por ejemplo, ablación por radiofrecuencia, inyección de etanol o ácido acético anhidro, crioablación, ultrasonido focalizado de alta intensidad, quimioembolización transarterial, radioterapia local, etc.) no se consideran lesiones medibles a menos que exista una progresión clara.

7. Puntuación ECOG de 0 o 1;

8. Se espera que el período de supervivencia no sea inferior a 12 semanas;

9. Los siguientes indicadores de laboratorio deben cumplir los siguientes criterios:

9.1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L; 9.2. Recuento de plaquetas ≥90 × 10⁹/L; 9.3. Hemoglobina ≥90 g/L; Nota: Los tres requisitos anteriores exigen que el paciente no haya recibido ningún tipo de soporte con componentes sanguíneos o factores de crecimiento celular en las dos semanas anteriores a la extracción de sangre.

9.4. Depuración de creatinina ≥50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault); 9.5. Bilirrubina total ≤1,5 × LSN; 9.6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) séricas ≤2,5 × LSN; si el investigador determina que el aumento se debe a metástasis hepática del tumor, ALT y AST ≤5 × LSN; 9.7. Tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 × LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN; 9.8. Los resultados de la prueba de tira reactiva de orina muestran proteínas en la orina <1+; si la proteína en la orina ≥1+, el contenido de proteínas en la orina de 24 horas <1 g.

10. La toxicidad del tratamiento previo se ha recuperado a grado 1 (excepto por la toxicidad como la alopecia que el investigador determine que no representa un riesgo para la seguridad);

11. Las mujeres y los hombres en edad fértil deben aceptar el uso de medidas anticonceptivas eficaces durante el estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de HB0025 después de firmar el formulario de consentimiento informado. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo durante el período de selección.

Criterios de exclusión:

1. Metástasis cerebrales con síntomas del sistema nervioso central; para los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas: después de recibir el tratamiento pertinente, la imagen y los exámenes neurológicos se encuentran en un estado estable durante más de 4 semanas. Si no hay evaluación por imagen, el examen neurológico se encuentra en un estado estable durante más de 4 semanas bajo tratamiento con glucocorticoides, y la dosis del tratamiento durante al menos 2 semanas es ≤10 mg/día de prednisona u otros hormonas con la misma dosis, se pueden incluir en el grupo;

2. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que requieran tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores a la selección, incluyendo hipotiroidismo, oftalmopatía de Graves, tiroiditis de Hashimoto o diabetes tipo 1, pero el asma infantil o el asma alérgico que no hayan ocurrido dentro de los 2 años anteriores a la selección pueden excluirse;

3. Pacientes que hayan recibido >10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de glucocorticoides sistémicos u otros inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la selección, o que hayan recibido hormonas tópicas, intraoculares, intraarticulares, intranasales o inhaladas para la prevención (como alergia al medio de contraste) o el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (como reacciones de hipersensibilidad retardada causadas por alérgenos de contacto) pueden incluirse en el grupo;

4. Cualquiera de las siguientes infecciones:

4.1. Infección activa dentro de las 2 semanas anteriores a la selección, que requiera tratamiento antibiótico durante >7 días; 4.2. Tuberculosis pulmonar activa (basada en la historia clínica); 4.3. VIH positivo; 4.4. Hepatitis B o hepatitis C activa. Se permite la inclusión de portadores asintomáticos del virus de la hepatitis B (título de ADN-VHB por debajo del límite de detección) o pacientes con hepatitis C curada clínicamente (prueba de ARN-VHC negativa);

5. Pacientes que hayan recibido inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) combinados con terapia antivascular, como anticuerpos anti-PD-(L)-1 combinados con anti-VEGF, anticuerpos VEGFR o fármacos ITK con efectos antivasculares, como anlotinib;

6. Pacientes con antecedentes de alergias graves, eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3-4 (EARI) o interrupción del tratamiento (excepto por anomalías endocrinas de grado 3 que puedan controlarse con terapia de reemplazo hormonal); pacientes con reacciones alérgicas de grado 3-4 al recibir otros tratamientos con anticuerpos monoclonales, o pacientes con alergias conocidas a fármacos proteicos o proteínas recombinantes, componentes del fármaco HB0025 y componentes de fármacos quimioterapéuticos;

7. Hipertensión arterial no controlada (presión sistólica ≥150 mmHg o presión diastólica ≥100 mmHg) a pesar del tratamiento estándar;

8. Padecer alguna de las siguientes comorbilidades graves: 8.1 Sujetos con antecedentes de trombosis arterial o trombosis venosa profunda dentro de los 6 meses previos al cribado, o sujetos con evidencia o antecedentes de tendencia al sangrado dentro de los 2 meses previos a la inclusión, independientemente de la gravedad (para el grupo EC: la decisión sobre si incluir o no a los sujetos con evidencia o antecedentes de tendencia al sangrado dentro de los 2 meses previos a la inclusión la tomará el investigador y el patrocinador); 8.2 Trastornos de sangrado o coagulación previos o actuales; 8.3 Antecedentes de miocarditis, cardiomiopatía o arritmias malignas; Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares clínicamente significativas (por ejemplo, activas) dentro de los 6 meses previos al cribado, incluyendo, entre otras, angina inestable que requiere hospitalización, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva clasificada por la New York Heart Association ≥ II, arritmias graves que no pueden controlarse con medicamentos, accidente isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (ACV) o enfermedad vascular (por ejemplo, aneurisma aórtico con riesgo de rotura), u otro daño cardíaco que pueda afectar a la evaluación de seguridad del fármaco del estudio (por ejemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica), etc.; 8.4 Trastornos o afecciones gastrointestinales que puedan causar sangrado o perforación gastrointestinal (antecedentes de obstrucción intestinal, enfermedad de Crohn aguda, colitis ulcerosa, várices esofágicas, úlceras no cicatrizadas, heridas no cicatrizadas, abscesos intraabdominales o sangrado gastrointestinal agudo dentro de los 6 meses previos al cribado). Los sujetos con enfermedad de Crohn crónica y colitis ulcerosa (excepto aquellos con resección total de colon y recto), incluso en fase inactiva, deben ser excluidos; 8.5 Aquellos que hayan presentado perforación o fístula del tracto digestivo, fístula del sistema urogenital y no se hayan recuperado tras el tratamiento quirúrgico; 8.6 Hidronefrosis clínicamente significativa actual que no se haya aliviado mediante nefrostomía o colocación de un stent ureteral; 8.7 Pacientes con derrame en tercer espacio (como derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis) que actualmente no está bien controlado a nivel clínico y requiere drenaje por punción repetida u otro tratamiento local; 8.8 La imagen (TC o RM) muestra que el tumor ha invadido o rodeado vasos sanguíneos importantes (solo en el grupo de cáncer de pulmón) o los investigadores consideran que es muy probable que el tumor invada vasos sanguíneos importantes y cause un sangrado fatal durante el estudio de seguimiento; 8.9 Exacerbación aguda de la EPOC dentro de 1 mes antes de la primera dosis;

9. Pacientes que hayan utilizado o estén utilizando actualmente anticoagulantes como warfarina, heparina (excepto para sellado de catéteres y cateterización de venas profundas), dabigatrán etexilato, rivaroxabán, etc., dentro de los 7 días previos al primer tratamiento del estudio; o pacientes que hayan recibido aspirina, clopidogrel, dipiridamol, cilostazol u otros fármacos que se sabe que inhiben la agregación plaquetaria;

10. Recibieron tratamiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de las 4 semanas previas a la administración del fármaco; o requirieron tratamiento quirúrgico electivo mayor durante el período del estudio. Recibieron procedimientos invasivos locales (como agujas) dentro de 1 semana previa a la administración del fármaco (biopsia de núcleo), excepto la colocación de un dispositivo de acceso vascular;

11. Aquellos con enfermedad pulmonar intersticial, neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, insuficiencia pulmonar grave, etc., previas y/o actuales, que puedan interferir con la detección y el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco;

12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

13. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas;

14. Segundo tumor dentro de los 5 años previos al cribado, excluyendo el cáncer cervical in situ curado, el carcinoma de células escamosas de la piel localizado, el carcinoma de células basales, el carcinoma ductal in situ de mama o el carcinoma urotelial T1;

15. Recibieron vacuna de virus vivos dentro de los 30 días previos al cribado;

16. Durante el período de cribado, pacientes con NSCLC avanzado no escamoso que son intolerantes al régimen de quimioterapia de pemetrexed combinado con carboplatino;

17. Durante el período de cribado, pacientes con NSCLC avanzado escamoso o EC que son intolerantes a la quimioterapia de paclitaxel combinado con carboplatino;

18. Sujetos que, según el criterio del investigador, no son aptos para participar en el ensayo por otras razones.