Quimioterapia oral, terapia dirigida e inmunoterapia, con o sin radioterapia, como terapia de tercera línea o posterior para el cáncer colorrectal avanzado MSS/pMMR.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con adenocarcinoma colorrectal avanzado MSS/pMMR confirmado por diagnóstico histológico o citológico;

2. Edad igual o superior a 18 años;

3. Puntuación de calidad de vida de 0-1 según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG);

4. Capacidad para tomar medicamentos por vía oral;

5. Esperanza de vida ≥ 3 meses;

6. Progresión tras terapia estándar de segunda línea o posterior (recibió oxaliplatino, irinotecano y análogos de fluorouracilo);

7. Presencia de una lesión diana medible según los criterios de evaluación RECIST v1.1;

8. Número de órganos metastásicos recurrentes ≤ 2 para todas las lesiones medibles, un diámetro máximo de las lesiones metastásicas recurrentes ≤ 5 cm y un número total de lesiones metastásicas recurrentes ≤ 10;

9. Aceptación de proporcionar muestras de tejido tumoral previamente almacenadas o realizar biopsias para obtener tejido de la lesión tumoral para el análisis de biomarcadores;

10. Disponibilidad de resultados de TC de tórax, abdomen y pelvis o PET-TC de cuerpo entero dentro de las 4 semanas previas a la inclusión;

11. Ausencia de ascitis;

12. Función adecuada de los principales órganos, electrocardiograma, análisis de sangre, bioquímica y otras pruebas básicas para excluir contraindicaciones para la quimioterapia y la radioterapia;

13. Hemoglobina > 8 g/L, plaquetas ≥ 100 × 10^9/L, neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L;

14. Para pacientes con metástasis hepáticas, transaminasas y bilirrubina < 5 veces el límite superior de la normalidad;

15. Para pacientes sin metástasis hepáticas, las transaminasas y la bilirrubina deben ser < 2,5 veces el límite superior de la normalidad.

16. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa y observar de manera consciente las medidas anticonceptivas;

17. Se permite la terapia sistémica y la radioterapia previas para otras lesiones;

18. En caso de molestias como obstrucción, sangrado, compresión y dolor causados por el tumor, la situación clínica en la que el tratamiento local pueda beneficiar al paciente puede ser discutida entre el médico y el paciente para determinar si se debe administrar radioterapia;

19. Si se requiere radioterapia, el paciente puede mantenerse en una posición fija durante la radioterapia;

20. Si se requiere tratamiento SABR, el paciente puede tolerar la restricción física del dispositivo de inmovilización;

21. Buen control del sitio primario: al menos 3 meses desde el tratamiento radical del tumor primario, sin progresión de la enfermedad en el sitio del tumor primario; o el tumor primario no se trata de forma radical, pero, a juicio del investigador, no existe una progresión actual de la enfermedad ni una amenaza para la supervivencia del paciente, y no hay indicación para la terapia local.

Criterios de exclusión:

1. Aplicación previa de trefluridina tepirimidina;

2. Aplicación previa de anticuerpo monoclonal PD-1 o PD-L1;

3. Metástasis óseas extensas;

4. Metástasis peritoneales extensas;

5. Hidrotórax maligno y ascitis;

6. Signos clínicos o de imagen de compresión de la médula espinal, o tumor de la duramadre visible en la resonancia magnética a menos de 2 mm de la médula espinal. Si es quirúrgicamente resecable, se puede incluir, pero se permiten un máximo de 3 sitios quirúrgicos;

7. Metástasis cerebrales inestables con signos clínicos o evidencia de imagen que requieran descompresión quirúrgica;

8. Metástasis en el tronco encefálico;

9. Lesiones metastásicas que invadan cualquiera de las siguientes estructuras: tracto gastrointestinal (incluidos esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso), piel. Incluye enfermedad metastásica extensa (por ejemplo, cerebro, hueso, pulmón, hígado) u otros sitios donde no se pueda administrar una dosis adecuada de irradiación (por ejemplo, diseminación linfovascular, líquido pleural y abdominal maligno, metástasis por molluscum contagiosum);

10. Solo metástasis intracraneales múltiples;

11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

12. Ausencia de anticoncepción fiable durante el período reproductivo;

13. Pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio, análogos o excipientes;

14. Pacientes con riesgo de hemorragia gastrointestinal u obstrucción gastrointestinal;

15. Pacientes con antecedentes de tromboembolismo, con la excepción de la trombosis causada por PICC o puertos de infusión;

16. Pacientes con hipertensión difícil de controlar (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg después del tratamiento antihipertensivo óptimo);

17. Pacientes con contraindicaciones para el tratamiento, como otras enfermedades crónicas;

18. Pacientes con infecciones activas;

19. Pacientes con una condición preexistente de miocarditis, neumonía, colitis, hepatitis o nefritis asociada a la inmunoterapia, que, a juicio del investigador, tienen un mayor riesgo de reaparición de la inmunoterapia;

20. Pacientes con efectos secundarios tóxicos existentes ≥ grado 2 debido a la terapia previa según la versión 5.0 de NCI CTCAE (excepto alopecia, hiperpigmentación, etc.);

21. Comorbilidades médicas graves que impiden la radioterapia, incluida la enfermedad pulmonar intersticial con metástasis actuales que requieren radioterapia en los pulmones, la enfermedad de Crohn que requiere radioterapia en el tracto gastrointestinal o enfermedades del tejido conectivo como el lupus eritematoso o la esclerodermia;

22. Existe una superposición entre el campo de radiación actual y el campo de la radioterapia previa. Puede ser permisible haber recibido radioterapia previa siempre que la dosis acumulada de fusión cumpla con los límites de dosis. En este caso, solicitar que la dosis se acumule de acuerdo con el BED y consultar con el investigador principal si esto se puede realizar;

23. Terapia sistémica con nucleidos previa, como radio-223 o lutecio-177;

24. Otras circunstancias que el investigador determine que no son apropiadas para la inclusión en el estudio.