Inyección de adebrelimab (PD-L1) combinada con radioterapia de corta duración y quimioterapia para la terapia neoadyuvante del cáncer colorrectal localmente avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Firmar el consentimiento informado por escrito antes de implementar cualquier procedimiento experimental;

2. Ser hombre o mujer, de 18 años o más y 85 años o menos;

3. Pacientes diagnosticados con adenocarcinoma rectal mediante biopsia de la lesión primaria y examen histopatológico;

4. Pacientes con estadio cT ≥ T3 o estadio cN N1+, M0 o EMVI (+) o MRF (+) o sospecha de metástasis de ganglios linfáticos laterales (\>5 mm) que se consideren aptos para cirugía y requieran terapia neoadyuvante según la evaluación por imagen y la colonoscopia.

5. Según la evaluación por imagen y la colonoscopia, la parte principal del tumor del paciente debe estar ubicada a ≤ 15 cm del borde anal;

6. Según los criterios para evaluar la eficacia de los tumores sólidos (versión 1.1 de RECIST), debe haber al menos una lesión medible en la evaluación por imagen;

7. El paciente no debe haber recibido ningún tratamiento antitumoral en el pasado, incluyendo, entre otros, cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, etc.;

8. Puntuación ECOG de 0-1;

9. Función orgánica adecuada; los sujetos deben cumplir con los siguientes indicadores de laboratorio:

• En los últimos 14 días, sin el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos, el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser ≥ 1,5 x 109/L.
• Plaquetas ≥ 100 × 109/L sin transfusión de sangre en los últimos 14 días.
• Hemoglobina > 9 g/dL en los últimos 14 días sin transfusión de sangre o uso de eritropoyetina;
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN);
• Los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) deben ser ≤ 2,5 × LSN.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y tasa de depuración de creatinina (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min;
• Buena función de coagulación, definida como una relación normalizada internacional (INR) o un tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el LSN;
• Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH basal excede el rango normal, también se pueden incluir sujetos con T3 total (o T3 libre) y T4 libre dentro del rango normal;
• El espectro de enzimas miocárdicas debe estar dentro del rango normal (también se permite la inclusión de anomalías de laboratorio simples que los investigadores consideren clínicamente insignificantes).

10. Para las mujeres en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo en orina o suero con resultados negativos dentro de los 3 días previos a la primera administración del fármaco del estudio (día 1 del primer ciclo). Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no se puede confirmar como negativo, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres no en edad fértil se definen como aquellas que han tenido la menopausia durante al menos un año o que se han sometido a esterilización quirúrgica u histerectomía. Si existe riesgo de concepción, todos los sujetos (hombres o mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo anual inferior al 1% durante todo el período de tratamiento hasta 120 días después de la última administración del fármaco del estudio (o 180 días después de la última administración del fármaco de quimioterapia).

Criterios de exclusión:

1. Pacientes diagnosticados con otros tumores malignos que no han sido curados dentro de los 5 años previos a la primera administración (excluyendo el carcinoma basocelular, el carcinoma de células escamosas y/o el carcinoma in situ de la piel que se hayan sometido a resección radical);

2. Pacientes con cáncer de recto en etapa avanzada con metástasis a distancia;

3. Participación actual en un estudio clínico interventional o haber recibido otros fármacos de investigación o utilizado instrumentos de investigación para el tratamiento dentro de las 4 semanas previas a la primera administración;

4. Haber recibido previamente las siguientes terapias: fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o fármacos que estimulen o inhiban sinérgicamente los receptores de las células T (como CTLA-4, OX-40, CD137);

5. Haber recibido tratamiento sistémico con medicamentos patentados de la medicina tradicional china y preparaciones simples con indicaciones antitumorales o fármacos con efecto inmunomodulador dentro de las 2 semanas previas a la primera administración;

6. Dentro de los 2 años previos a la primera administración, haber presentado una enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (como el uso de fármacos para aliviar la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores). Las terapias alternativas (como la hormona tiroidea, la insulina o los glucocorticoides fisiológicos utilizados para la insuficiencia adrenal o pituitaria) no se consideran tratamientos sistémicos;

7. Dentro de los 7 días previos a la primera administración del estudio, el individuo estaba recibiendo terapia sistémica con corticosteroides (excluyendo los corticosteroides tópicos administrados por vía nasal, inhalación u otras vías) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora. Nota: Se permite el uso de dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente);

8. Trasplante de órganos alogénicos conocido (excluyendo el trasplante de córnea) o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas;

9. Individuos con alergia conocida a los ingredientes activos o excipientes del fármaco de investigación Adabelimab y los fármacos de quimioterapia combinados;

10. Antes de comenzar el tratamiento, el individuo no se ha recuperado por completo de ninguna toxicidad y/o complicaciones causadas por cualquier medida de intervención (es decir, ≤ grado 1 o basal, excluyendo la fatiga o la pérdida de cabello);

11. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, VIH 1/2 positivo);

12. Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo y la cantidad de copias de ADN-VHB detectada es mayor que el límite superior del valor normal en el laboratorio del centro de investigación). Nota: Los pacientes con hepatitis B que cumplan con los siguientes criterios también pueden incluirse en el grupo:

• Antes de la primera administración, si la carga viral de VHB es inferior a 1000 copias/ml (200 UI/ml), los sujetos deben recibir tratamiento anti-VHB durante todo el período de quimioterapia del estudio para evitar la reactivación viral.
• Para los sujetos con anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-), y carga viral de VHB (-), no es necesario un tratamiento profiláctico anti-VHB, pero es necesaria una estrecha vigilancia de la reactivación viral.

13. Sujetos con infección activa por VHC (anticuerpo contra el VHC positivo y nivel de ARN del VHC por encima del límite de detección);

14. Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis (día 1 del primer ciclo). Nota: Se permite la administración de una vacuna inactivada contra la gripe estacional dentro de los 30 días previos a la primera administración; sin embargo, no se permite la administración intranasal de una vacuna atenuada contra la gripe.

15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

16. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o incontrolable, como:

• Electrocardiograma en reposo que muestre anomalías significativas y difíciles de controlar en el ritmo, la conducción o la morfología, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo grado o superior, arritmia ventricular o fibrilación auricular;
• Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica clasificada como NYHA ≥ 2;
• Infarto de miocardio ocurrido dentro de los 6 meses previos a la inclusión;
• Mala control de la presión arterial (presión arterial sistólica > 140 mmHg, presión arterial diastólica > 90 mmHg);
• Antecedentes de neumonía no infecciosa que requirió tratamiento con corticosteroides dentro del año previo a la primera administración, o enfermedad pulmonar intersticial clínica activa actual;
• Tuberculosis pulmonar activa;
• Presencia de infecciones activas o no controladas que requieran tratamiento sistémico;
• Presencia de diverticulitis clínica activa, absceso abdominal y obstrucción gastrointestinal;
• Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica;
• Mala control de la diabetes (glucemia en ayunas > 10 mmol/L);
• Análisis de orina que muestre proteinuria ≥ ++ y confirme la cuantificación de la proteinuria de 24 horas > 1,0 g;
• Pacientes con trastornos mentales que no puedan cooperar con el tratamiento;

17. Antecedentes médicos o evidencia de enfermedad, tratamiento anormal o valores de laboratorio anormales que puedan interferir con los resultados del ensayo, impedir la participación completa de los sujetos en el estudio u otras situaciones que los investigadores consideren que no son adecuadas para la inclusión. Los investigadores creen que existen otros riesgos potenciales y que no son adecuados para participar en este estudio.