Un estudio de escalada y expansión en humanos, el primero de su tipo, en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de Inclusión

Los pacientes que cumplan TODOS los siguientes criterios de inclusión serán elegibles para participar en el estudio:

1. ≥18 años de edad.

2. Tumor sólido localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente, que haya progresado tras el tratamiento estándar, o pacientes intolerantes al tratamiento estándar, o no haya tratamiento estándar disponible, o se documente que el paciente rechaza el tratamiento.

3. Enfermedad medible según RECIST v1.1.

4. Esperanza de vida ≥3 meses.

5. Función orgánica y de la médula ósea adecuada, definida por:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L (≥1500/mm3)

2. Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L (≥100.000/mm3) (sin transfusión de plaquetas en los 14 días previos a la inclusión)

3. Bilirrubina total ≤1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se haya diagnosticado previamente el síndrome de Gilbert (≤3 × LSN)

4. AST y ALT ≤2,5 × LSN o ≤5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas conocidas

5. Depuración de creatinina estimada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de ≥60 mL/min

6. Relación normalizada internacional (RNI), tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN. Si un paciente está recibiendo terapia anticoagulante, el TP y el TTPa deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

6. Se permite la inclusión de pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas y estables (incluida la carcinomatosis leptomeningea) si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al SNC, según lo determine el examen clínico y las pruebas de imagen cerebral.

7. Resolución de cualquier efecto tóxico clínicamente significativo de la terapia previa hasta el grado ≤1 según la NCI CTCAE v5.0 (con la excepción de la alopecia y la neuropatía periférica de grado 2).

8. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

9. Disposición de hombres y mujeres con potencial reproductivo para utilizar métodos anticonceptivos convencionales y eficaces con tasas de fallo inferiores al 1% durante la duración del tratamiento y durante al menos 6 meses para las mujeres y al menos 3 meses para los hombres después de la última dosis del tratamiento del estudio (esto debe incluir un método de barrera, como un preservativo o un diafragma con gel espermicida). Las mujeres con potencial reproductivo se definen como aquellas que han comenzado a menstruar y que no están en la posmenopausia (y que han tenido 2 años de amenorrea no inducida por la terapia o están quirúrgicamente esterilizadas). Para los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil no embarazada y una mujer en edad fértil, se recomienda 1 de los siguientes métodos anticonceptivos altamente eficaces con una tasa de fallo inferior al 1% por año cuando se utilizan de forma constante y correcta:

1. Anticoncepción hormonal combinada que contiene estrógeno y progestina asociada con la inhibición de la ovulación, administrada por vía oral, intravaginal o transdérmica.

2. Anticoncepción hormonal solo con progestina asociada con la inhibición de la ovulación, administrada por vía oral, mediante inyección o mediante implante.

3. Dispositivo intrauterino.

4. Sistema intrauterino liberador de hormonas.

5. Oclusión/ligadura bilateral de las trompas.

6. Pareja vasectomizada.

7. Abstinencia sexual. Nota: La abstinencia sexual se considera un método altamente eficaz solo si se define como abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el fármaco del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. Los métodos anticonceptivos inaceptables para este estudio incluyen los siguientes:

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1. Abstinencia periódica (calendario, sintotérmica o métodos postovulatorios).

2. Retirada (coito interrumpido).

3. Solo espermicida.

4. Método de lactancia y amenorrea. La donación u obtención de óvulos o esperma está prohibida durante la duración de la participación en este protocolo y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. 10. Prueba de embarazo en suero negativa en la fase de selección y una prueba de embarazo negativa (en suero u orina) dentro de las 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio (solo para pacientes femeninas en edad fértil). Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero y debe ser negativa para que la paciente sea elegible.

11. Disposición y capacidad para proporcionar el consentimiento informado y cumplir con los requisitos del protocolo durante la duración del estudio.

Criterios de Inclusión Específicos para Cohortes de Expansión:

Para ser elegibles durante la fase de expansión de dosis del estudio, los pacientes deben cumplir 1 de los siguientes 2 criterios:

Cohorte de Expansión 1: Documentado tumor gástrico o de la unión gastroesofágica (EGJ) localmente avanzado o metastásico que ha progresado después del tratamiento estándar o el paciente es intolerante al tratamiento estándar o el paciente rechaza el tratamiento. Las opciones de tratamiento estándar se describen en (Wang, 2024):

• El tratamiento sistémico estándar previo para pacientes con cáncer gástrico o de la EGJ HER2-positivo debe incluir trastuzumab más quimioterapia (fluorouracilo más platino), quimioterapia monoterápica (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, irinotecán) y otras monoterapia (por ejemplo, agentes dirigidos a VEGF, anti-PD-1 o anti-PD-L1).
• El tratamiento sistémico estándar previo para pacientes con cáncer gástrico o de la EGJ HER2-negativo debe incluir fluorouracilo más platino o en combinación con anti-PD-1, quimioterapia monoterápica (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, irinotecán) y terapia dirigida a VEGF.

Cohorte de Expansión 2: Documentado cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico que ha progresado después del tratamiento estándar o el paciente es intolerante al tratamiento estándar, o el paciente rechaza el tratamiento. Las opciones de tratamiento estándar se describen en (Association NHCOTPROCSOOCM, 2023):

• El tratamiento sistémico estándar previo para pacientes con deficiencia de MMR (dMMR)/alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H): pembrolizumab para la terapia de primera línea, sin terapia estándar para la terapia de segunda y tercera línea.
• El tratamiento sistémico estándar previo para pacientes con estabilidad de microsatélites (MSS) o baja inestabilidad de microsatélites (MSI-L)/reparación de desajustes competente (pMMR), RAS y BRAF de tipo salvaje (WT) debe incluir cetuximab o bevacizumab en monoterapia o en combinación con FOLFOX/FOLFIRI/CAPEOX, y monoterapia (por ejemplo, regorafenib, fruquintinib, trifluridina/tipiracil).
• El tratamiento sistémico estándar previo para pacientes con MSS o MSI-L/pMMR, RAS y BRAF mutados: debe incluir bevacizumab en monoterapia o en combinación con FOLFIRI, y monoterapia (por ejemplo, regorafenib, fruquintinib, trifluridina/tipiracil).

Criterios de Exclusión Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión serán excluidos de la participación en el estudio:

1. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, ponga al paciente en un riesgo inaceptable o haga que sea poco probable que participe o cumpla plenamente con los procedimientos del estudio.

2. Recibió quimioterapia sistémica contra el cáncer, agentes dirigidos, terapia con anticuerpos para el cáncer, inmunoterapia para el cáncer, terapia hormonal o un agente de investigación dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.

3. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.

4. Radioterapia dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio (radioterapia paliativa o radiocirugía estereotáctica dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio). Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades agudas relacionadas con la radioterapia.

5. Condiciones cardíacas graves o inestables, incluyendo, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York), enfermedad cardíaca isquémica, hipertensión no controlada, arritmia cardíaca no controlada que requiera medicación (Grado ≥2, según la NCI CTCAE v5.0), infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio, síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg en la fase de selección, y cualquier otra enfermedad cardíaca concurrente significativa o inestable.

6. Condiciones médicas graves o inestables, incluyendo diabetes no controlada o condición psiquiátrica inestable.

7. Tiene antecedentes de otra neoplasia maligna activa (un segundo cáncer) en los últimos 2 años, excepto los cánceres localizados que no están relacionados con el cáncer actual que se está tratando, se consideran curados y, en opinión del Investigador, presentan un bajo riesgo de recurrencia. Estas excepciones incluyen, entre otras, el cáncer de piel basal o escamoso, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama.

8. Infección activa que requiera terapia sistémica (incluidas las infecciones asintomáticas con títulos de virus positivos y el juicio del Investigador de que es probable que la condición empeore con el fármaco del estudio o que la condición impida o prohíba la participación del paciente en el estudio).

9. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, virus de la hepatitis B (VHB) (es decir, antígeno de superficie de la hepatitis B positivo) o virus de la hepatitis C (VHC) (es decir, ácido ribonucleico (ARN) del VHC detectable). Nota: Los pacientes con antecedentes de infección por VHB tratada que son antígeno negativos, los pacientes con antecedentes de infección por VHC tratada que son ARN del VHC indetectable o los pacientes con VIH que están en terapia antirretroviral estable y tienen una carga viral indetectable pueden ser incluidos.

10. Embarazada (o con intención de quedar embarazada) o en período de lactancia.