NCT06789172
Un estudio de fase I, el primero en humanos, de OKN4395 y pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos.
Descripción
Los objetivos generales de este estudio son determinar la seguridad y tolerabilidad (grado en el que se pueden tolerar los efectos secundarios de un fármaco) de OKN4395 solo y en combinación con pembrolizumab, los niveles de OKN4395 y los metabolitos (sustancias descompuestas) de OKN4395 en la sangre, y la actividad antitumoral de OKN4395 solo y en combinación con pembrolizumab.
Este estudio se dividirá en 2 partes. La parte 1a analizará múltiples dosis de OKN4395, ya sea solo (monoterapia) o con pembrolizumab (terapia combinada), administradas el día 1 de cada ciclo de 21 días en pacientes con tumores sólidos hasta que el participante presente progresión de la enfermedad o interrumpa el tratamiento por cualquier motivo. La dosis de OKN4395 se aumentará, después de que cada grupo de 3 o más pacientes complete sus primeras 3 semanas de tratamiento y sus datos se evalúen para determinar la seguridad, con un rango de dosis planificado de 10 mg dos veces al día a 450 mg dos veces al día a través de 13 niveles de dosis. La parte 1b evaluará OKN4395 solo y en combinación con pembrolizumab, administrados el día 1 de cada ciclo de 21 días en pacientes con tipos de cáncer seleccionados. La parte 1b comprenderá 5 cohortes: cohorte 1 en sarcoma (OKN4395 solo), cohorte 2 en adenocarcinoma pancreático (OKN4395 solo), cohorte 3 en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cohorte 4 en cáncer colorrectal y cohorte 5 en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCHC), con las cohortes 3 a 5 en combinación con pembrolizumab. La cohorte de expansión de monoterapia, cohorte 1, también se utilizará para explorar el efecto de los alimentos en los niveles de OKN4395 en la sangre. De manera similar, la cohorte 2 se utilizará para explorar el efecto del pH gástrico en los niveles de OKN4395 en la sangre.
En el estudio general se incluirán aproximadamente 166 participantes, de los cuales hasta 54 recibirán OKN4395 solo y 12 recibirán OKN4395 en combinación con pembrolizumab en la parte 1a, y 100 participantes en la parte 1b, divididos en: 40 en monoterapia y 60 en terapia combinada. El estudio se llevará a cabo en los EE. UU., Australia, el Reino Unido y en la UE.
Evidencia de la diana molecular en cáncer colorrectal (KRAS/RAS/HER2)
| Fármaco / régimen | ORR | SLP (m) | Fase / n | Evidencia | Fuente |
|---|---|---|---|---|---|
| pembrolizumab este fármaco | 100% | — | Case series / n=1 | 3B | PMID 40951242 |
| Quimioterapia + Bevacizumab o Anti-EGFR contexto de la diana | 72% | 12.2 | Phase 3 / n=1523 | 1 | PMID 40906970 · 2026 |
| mFOLFOXIRI + Panitumumab contexto de la diana | 75% | — | Phase 3 / n=218 | 1 | PMID 41505697 · 2026 |
| mFOLFOX + Panitumumab contexto de la diana | 78% | — | Phase 3 / n=217 | 1 | PMID 41505697 · 2026 |
| Quimioterapia + Bevacizumab o Anti-EGFR contexto de la diana | 75% | 9.8 | Phase 3 / n=81 | 1 | PMID 40906970 · 2026 |
| Quimioterapia + Anti-EGFR contexto de la diana | 79% | 9.3 | Phase 3 | 1 | PMID 40906970 · 2026 |
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
1. Enfermedad confirmada histológica o citológicamente, localmente avanzada o metastásica:
Para la Fase 1a:
Tumor sólido con una vía inmunosupresora asociada a COX2, para la cual no estén disponibles, ya no sean eficaces, se rechacen o no se toleren las opciones de tratamiento estándar.
Para la Fase 1b:
Para todos los grupos, en opinión del investigador, deben haberse agotado todas las opciones de tratamiento autorizadas apropiadas.
- Grupo 1: Sarcoma (sarcoma fibroso [mixofibrosarcoma o tumor fibroso solitario], liposarcoma desdiferenciado, sarcoma pleomórfico indiferenciado o sarcoma pleomórfico) que sea refractario al tratamiento estándar o que presente progresión con el mismo, y que haya recibido un máximo de 3 líneas de tratamiento sistémico previas. Los pacientes con tumor fibroso solitario pueden incluirse en el estudio sin tratamiento previo si, en opinión del investigador, esto es lo mejor para el participante y no existe o está disponible un tratamiento estándar establecido.
- Grupo 2: Adenocarcinoma pancreático, con un máximo de 3 líneas de tratamiento sistémico previas. Cuando se conozca, se debe proporcionar el estado de KRAS y BRCA.
- Grupo 3: CPNP (carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma sin mutaciones de EGFR/ALK), con quimioterapia previa basada en platino y un régimen previo de CPI (inhibidor de puntos de control inmunitario) PD-(L)1 (a menos que no sea elegible/no desee recibir dichas terapias), y un máximo de 3 líneas de tratamiento sistémico previas. Cuando se conozca, se debe proporcionar el estado de PD-L1.
- Grupo 4: CRC (estabilidad de microsatélites o inestabilidad de microsatélites - baja), y un máximo de 4 líneas de tratamiento sistémico previas.
- Grupo 5: CCCN de cabeza y cuello (cavidad oral, orofaringe, laringe, hipofaringe), con un régimen previo que contenga un CPI PD-(L)1 (a menos que no sea elegible/no desee recibir dichas terapias), y un máximo de 3 líneas de tratamiento sistémico previas. Cuando se conozca, se debe proporcionar el estado de PD-L1 y VPH.
2. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
3. Recuperación de cualquier evento adverso (EA) o evento adverso relacionado con el tratamiento (EAR) de importancia clínica del tratamiento previo (definido como recuperación al nivel ≤1 según CTCAE v 5.0 antes del cribado, o crónico, estable, EA de grado 2 [que no haya empeorado a grado >2 durante >3 meses antes del cribado]).
4. Una o más lesiones tumorales nuevas o en crecimiento que sean susceptibles de una biopsia segura (en la línea de base, una muestra de archivo adecuada obtenida cuando no se esté recibiendo tratamiento y dentro de 1 año [Fase 1a], o dentro de los 90 días posteriores a la última administración del tratamiento sistémico previo [Fase 1b] es adecuada). Además (cuando sea aplicable), se solicita una biopsia tumoral de archivo obtenida antes del inicio del tratamiento de primera línea en el entorno metastásico (pero es opcional).
5. Al menos una lesión objetivo que pueda medirse mediante RECIST 1.1, según lo determine el investigador/radiólogo local.
6. Capacidad para tragar y retener OKN4395 como medicamento oral sin anomalías gastrointestinales significativas que puedan alterar la absorción.
7. Disposición y capacidad para cumplir con las aleatorizaciones y los requisitos de la evaluación del efecto de los alimentos (Grupo 1 de la Fase 1b) o del efecto del pH gástrico (Grupo 2 de la Fase 1b).
8. Función hematológica, renal y hepática adecuada (según las evaluaciones de laboratorio locales):
1. Variables hematológicas: recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥75 × 109/L y hemoglobina ≥8 g/dL.
2. Variables renales: aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min.
3. Variables hepáticas: bilirrubina sérica total ≤1,5 × LSN, AST y ALT ≤3 × LSN, y fosfatasa alcalina ≤2,5 × LSN; excepto en caso de hiperbilirrubinemia del síndrome de Gilbert (los participantes con síndrome de Gilbert pueden incluirse si la bilirrubina sérica total ≤5 × LSN y la bilirrubina directa ≤1,5 × LSN).
4. Albúmina sérica ≥30 g/L.
Criterios de exclusión:
1. Terapia antitumoral en curso o reciente dentro del siguiente período de tiempo antes de la primera dosis del fármaco del estudio:
1. Quimioterapia, ADCs u otros anticuerpos <21 días.
2. Inmunoterapia o terapia celular <28 días.
3. Radioterapia (radioterapia paliativa para el dolor óseo <48 horas; irradiación estereotáctica o de campo pequeño del cerebro <7 días; toda la demás radioterapia <14 días).
4. TKI o cualquier otra terapia antitumoral <5 semividas o <7 días, lo que sea más largo.
2. Metástasis en el sistema nervioso central (radiológicamente progresiva, o clínicamente sintomática, o que requiera terapias inmunosupresoras [incluidos los esteroides de baja dosis]).
3. Cualquier infección activa (bacteriana, viral, fúngica) que requiera terapia sistémica intravenosa.
4. EPOC inestable definido como exacerbaciones frecuentes o graves según el criterio del investigador.
5. Infección activa conocida por VHB o VHC o prueba(s) positiva(s) según las directrices de los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, 2023, 2024) o infección por VIH con recuento de linfocitos CD4 <350 células/μL en el momento del cribado, o incapacidad para lograr y mantener la supresión virológica definida como nivel confirmado de VIH ARN <50 o límite inferior de detección mediante el ensayo disponible localmente en el momento del cribado y durante al menos 12 semanas antes del cribado. No se requiere ninguna prueba a menos que esté médicamente indicada o sea obligatoria por las autoridades locales.
6. Antecedentes conocidos de trastornos hemorrágicos, INR ≥1,5 × LSN en el cribado (o INR y/o aPTT dentro del rango terapéutico si se está recibiendo terapia anticoagulante), o antecedentes de hemorragia gastrointestinal (inflamatoria, ulcerosa o diverticular) en los últimos 2 años.
7. Infección conocida por H. pylori sin prueba de erradicación al menos 2 meses antes del cribado.
8. Tratamiento sistémico con cualquier fármaco que se sepa que afecta el pH gastrointestinal dentro de los 7 días (IBP) o 12 horas (antagonistas H2) antes de la primera dosis de OKN4395.
9. Tratamiento agudo con cualquier terapia sistémica con esteroides (>10 mg de equivalente de prednisona) o cualquier medicamento con corticosteroides dentro de los 14 días antes de la primera dosis de OKN4395 para cualquier afección.
10. Para los participantes que van a recibir terapia combinada: enfermedad autoinmune activa en curso y antecedentes de enfermedad autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). No se considera que ninguna terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) sea una forma de tratamiento sistémico y está permitida. También se permite la participación de pacientes con hipertiroidismo o hipotiroidismo que estén estables con terapia de reemplazo hormonal.
11. Tratamiento sistémico con AINE, inhibidores de la COX2 o prostaglandinas sintéticas dentro de 5 semividas antes de la primera dosis de OKN4395 (se permite el ácido acetilsalicílico ≤160 mg/día, o 325 mg ≤3 veces/semana).
12. Tratamiento sistémico con inhibidores o inductores potentes de las enzimas CYP y UGT dentro de los 14 días antes de la primera dosis de OKN4395.
13. Intervalo QTcF >450 ms según la media de las lecturas triples centrales.
14. Hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente de la formulación de OKN4395 o pembrolizumab (para los grupos de combinación).
15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el cribado y una prueba de detección de embarazo en orina negativa antes del inicio del tratamiento del estudio (se puede realizar en la visita de C1-D1).
16. Evidencia de cualquier otra neoplasia maligna activa que requiera terapia sistémica dentro de los 2 años anteriores al cribado. (Excepciones: cáncer de piel no melanoma, melanoma in situ, cáncer cervical in situ, carcinoma ductal in situ de mama o cáncer de próstata localizado y presuntamente curado; se permite la participación de pacientes que reciben terapia anti-hormonal a largo plazo para una neoplasia maligna previa si la neoplasia maligna no ha estado activa en los últimos 2 años).
17. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia quirúrgica o médica, o anomalías de laboratorio que puedan confundir los resultados del estudio, hacer que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio o dificultar el seguimiento de los EA de tal manera que, en opinión del médico tratante, no sea lo mejor para el participante participar.