NCT06792435

Estudio XNW27011 en pacientes con tumores sólidos avanzados que no respondieron a las terapias estándar.

Reclutando Fase 1

Descripción

Este es un estudio global, multicéntrico, de etiqueta abierta, de fase I/II, y el primero en humanos, que evalúa la monoterapia con XNW27011 como producto de investigación (IP) en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados y/o metastásicos que han fracasado o son intolerantes a las terapias estándar. XNW27011 es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido a Claudina 18.2 (CLDN18.2), una proteína transmembrana importante para las uniones estrechas. El estudio consta de 2 partes: la parte 1 es la fase de escalada de dosis (fase I) y la parte 2 es la fase de expansión de dosis (fase II). En la fase I del estudio, se incluirán aproximadamente 42 pacientes con tumores sólidos localmente avanzados y/o metastásicos, independientemente de la expresión de CLDN18.2. Sin embargo, se recogerá la muestra de tejido tumoral más reciente disponible (si está disponible) para la confirmación retrospectiva de la expresión de CLDN18.2. En la fase II del estudio, solo se incluirán pacientes con expresión confirmada de CLDN18.2 mediante inmunohistoquímica (IHC) en el laboratorio central. La fase II del estudio consistirá en los siguientes cuatro grupos. Actualmente, se planean hasta tres cohortes de dosis para cada grupo de pacientes. Cada cohorte de dosis incluirá aproximadamente 20 pacientes. Se incluirán aproximadamente 240 pacientes evaluables en la fase II del estudio.

Criterios de Elegibilidad

Criterios de inclusión:

Fase I (Escalamiento de dosis):

1. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar un consentimiento informado por escrito o, en caso contrario, el consentimiento debe ser proporcionado por sus representantes legales.

2. Edad ≥ 18 años al firmar el formulario de consentimiento informado.

3. Pacientes con un tumor sólido localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, que haya fallado al tratamiento estándar o que sea intolerable al tratamiento estándar disponible, o para el cual no exista un tratamiento estándar disponible. Los tumores sólidos avanzados incluyen, entre otros, el adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica, el adenocarcinoma pancreático, el adenocarcinoma esofágico, el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal y el cáncer de las vías biliares.

4. La inclusión no se restringe a pacientes con tumores que expresen CLDN18.2. Sin embargo, se requiere que los pacientes proporcionen secciones de tejido tumoral para la confirmación de la expresión de CLDN18.2.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2.

6. Esperanza de vida estimada > 12 semanas.

7. Al menos una lesión cancerosa medible, según se define en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST versión 1.1).

8. Función orgánica adecuada, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L.

2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L.

3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN).

5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 × LSN (si hay metástasis hepáticas, ≤ 3 × LSN).

6. Depuración de creatinina (DCR) ≥ 60 mL/min, calculada mediante la ecuación modificada de Cockcroft-Gault.

7. Prolongación del intervalo QTc ≤ 480 milisegundos (ms) (basado en el promedio de 3 electrocardiogramas de cribado) (intervalo QTc corregido mediante la fórmula de corrección de Fridericia, QTcF = QT/(RR0,33).

8. FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) ecocardiográfica ≥ 50%.

9. Pacientes mujeres en edad fértil que estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante al menos 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

1. La capacidad de reproducción se define como cualquier mujer que haya tenido menarquia y que no cumpla los criterios para la posmenopausia, que se define como los últimos 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa o que haya sido esterilizada permanentemente (por ejemplo, que se haya sometido a oclusión/ligadura bilateral de las trompas, histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral).

2. Un método anticonceptivo altamente eficaz se define como aquel que produce una baja tasa de fracaso (es decir, <1% por año) cuando se utiliza de forma constante y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual o una pareja vasectomizada.

10. Los pacientes varones con parejas sexuales femeninas en edad fértil pueden ser incluidos si aceptan utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el estudio y durante 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio. La abstinencia sexual, la vasectomía o el uso de un preservativo con espermicida son métodos anticonceptivos médicamente aceptables para los hombres. Los sujetos varones deben aceptar no donar esperma durante un período de 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Fase II (Extensión de dosis):

1. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar un consentimiento informado por escrito o, en caso contrario, el consentimiento debe ser proporcionado por sus representantes legales.

2. Edad ≥ 18 años al firmar el formulario de consentimiento informado.

3. Pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente, que hayan fallado al tratamiento estándar o que sean intolerables al tratamiento estándar disponible, o para los cuales no exista un tratamiento estándar disponible.

Los pacientes se agrupan por las localizaciones anatómicas de los tumores sólidos:

Grupo A: adenocarcinoma gástrico/adenocarcinoma de la unión gastroesofágica. Grupo B: adenocarcinoma pancreático. Grupo C: cáncer de ovario. Grupo D: otros cánceres, incluidos los adenocarcinomas esofágicos, el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal y el cáncer de las vías biliares.

4. Solo se incluirán pacientes con tumores que expresen CLDN 18.2. Las muestras tumorales más recientes disponibles de los pacientes serán examinadas mediante inmunohistoquímica en un laboratorio central. Si no hay muestras tumorales archivadas disponibles o si se considera que las muestras tumorales archivadas no son adecuadas para la confirmación de la expresión de CLDN18.2, se debe realizar una nueva biopsia para obtener la muestra tumoral para la confirmación de la expresión de CLDN18.2.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2.

6. Esperanza de vida estimada > 12 semanas.

7. Al menos una lesión cancerosa medible, según se define en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST versión 1.1).

8. Función orgánica adecuada, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L.

2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L.

3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN).

5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 × LSN (si hay metástasis hepáticas, ≤ 3 × LSN).

6. Depuración de creatinina (DCR) ≥ 50 mL/min, calculada mediante la ecuación modificada de Cockcroft-Gault.

8. FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) ecocardiográfica ≥ 50%.

10. Los pacientes varones con parejas sexuales femeninas en edad fértil pueden ser incluidos si aceptan utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio. La abstinencia sexual, la vasectomía o el uso de un preservativo con espermicida son métodos anticonceptivos médicamente aceptables para los hombres. Los sujetos varones deben aceptar no donar esperma durante un período de 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

FASE I (ESCALAMIENTO DE DOSIS):

1. Reacción alérgica grave o intolerancia previa a un anticuerpo monoclonal, incluidos los anticuerpos humanizados o quiméricos.

2. Reacción alérgica grave o intolerancia previa al inhibidor de la topoisomerasa I o al conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) basado en el inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, sacituzumab govitecan-hziy, irinotecán, topotecán) o a cualquier excipiente en la formulación de XNW27011.

3. Tener alguna de las siguientes afecciones médicas en el pasado o en el presente:

1. Enfermedades inmunodeficientes congénitas o adquiridas o trasplante de órganos.

2. Infarto de miocardio previo (dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración), hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 12 meses anteriores a la primera administración, angina grave o inestable, bypass coronario o periférico, insuficiencia cardíaca de grado III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), hipertensión incontrolable (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg en reposo).

3. Enfermedades concomitantes que pongan en grave peligro la seguridad del sujeto o que afecten a la finalización de las pruebas, como hemorragia gastrointestinal activa, úlcera péptica activa, obstrucción intestinal, parálisis intestinal, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar, insuficiencia renal y diabetes no controlada (HbA1c > 8%).

4. Antecedentes de tumores cerebrales primarios o metastásicos no controlados, excepto que el investigador considere que la enfermedad se ha estabilizado en los pacientes o que el tratamiento local ha finalizado.

5. Antecedentes de enfermedad cerebrovascular/evento significativo, incluido un accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de XNW27011.

6. Enfermedad mental previa o actual que sea difícil de controlar.

7. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por sífilis o infección activa por hepatitis B o C. Nota: La infección por sífilis se refiere a la sífilis activa o latente que requiere tratamiento.

8. Pacientes que tengan infecciones activas que requieran tratamiento sistémico dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011.

9. Tercer espacio clínicamente significativo (gran cantidad de derrame pleural o ascitis, según el criterio del médico tratante) que no se pueda controlar mediante drenaje u otros métodos.

10. Tener cualquier evento adverso de tratamientos antitumorales previos que no se haya recuperado a grado 0 o 1 según NCI-CTCAE v5.0 (excepto alopecia).

4. Antecedentes de tratamiento:

1. Pacientes que hayan participado previamente en ensayos clínicos de otros fármacos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011.

2. Recibido tratamiento antitumoral (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011, o recibido terapia dirigida con moléculas pequeñas, hierbas medicinales antitumorales o medicina tradicional china patentada dentro de las 2 semanas anteriores, o recibido radioterapia paliativa para metástasis óseas dentro de las 2 semanas anteriores, o recibido nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores.

3. Recibido cirugía o intervención importante dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011, con la excepción de la biopsia tumoral, la punción, etc.

4. Recibido terapia sistémica con esteroides durante un período prolongado de tiempo (≥ 20 mg de prednisona/día o equivalente durante > 7 días). (Se pueden seleccionar pacientes que hayan utilizado esteroides durante no más de 7 días o que hayan interrumpido la terapia con esteroides durante más de 2 semanas antes de la primera dosis de XNW27011).

5. Recibido vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de XNW27011 o planea recibir alguna vacuna viva durante el período de estudio.

6. Recibido inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, o inhibidores potentes de CYP2D6 dentro de las 2 semanas anteriores o cinco vidas medias (lo que sea más corto) del inhibidor o inductor antes de la primera dosis de XNW27011.

5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres cuyos resultados de la prueba de embarazo en suero sean positivos durante el período de cribado (las pacientes mujeres infértiles no necesitan someterse a una prueba de embarazo, por ejemplo, las pacientes mujeres que se hayan sometido a histerectomía, oclusión/ligadura bilateral de las trompas, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral en el pasado, o mujeres con resección o amenorrea ≥ 12 meses).

6. Pacientes que tienen poca adherencia y no se espera que cooperen para completar los procedimientos del estudio, o que el investigador considere que no son aptos para participar en la investigación clínica. FASE II (EXTENSIÓN DE DOSIS):