Radioterapia de corta duración seguida de AK112 y CAPOX como terapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal localmente avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos participan voluntariamente en este estudio, pueden completar la firma del formulario de consentimiento informado y muestran una buena adherencia al tratamiento.

2. Edad ≥18 años y ≤75 años, sin restricciones de género.

3. Adenocarcinoma rectal localmente avanzado confirmado histopatológicamente.

4. Participantes que no son candidatos para la terapia estándar debido a toxicidad intolerable, falta de terapia estándar o rechazo de la terapia estándar.

5. Los parámetros hematológicos al inicio\* (dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio) deben cumplir los siguientes criterios: • Hemoglobina ≥90 g/L • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10\^9/L • Recuento de plaquetas ≥100 × 10\^9/L • Eosinófilos ≤1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN). \*Los participantes no deben haber recibido productos sanguíneos (incluidas suspensiones de glóbulos rojos, aféresis de plaquetas, crioprecipitado), eritropoyetina o tratamiento de soporte con factores estimulantes de colonias dentro de los 7 días previos a la extracción de sangre.

6. Las pruebas bioquímicas séricas al inicio (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) deben cumplir los siguientes criterios: • Bilirrubina total ≤1,5 × LSN (si la bilirrubina total >1,5 × LSN, se acepta una bilirrubina directa ≤ LSN para la inclusión). • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN. • Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (ACr) ≥45 mL/min, calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice 4) utilizando el peso corporal real. • Albúmina ≥30 g/L.

7. Las pruebas de coagulación al inicio (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) deben cumplir los siguientes criterios: • Relación normalizada internacional (RNI) ≤1,5 × LSN (≤3 × LSN si se encuentra en terapia anticoagulante estable). • Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aTTP) ≤1,5 × LSN (≤3 × LSN si se encuentra en terapia anticoagulante estable).

8. El análisis de orina al inicio (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) debe cumplir los siguientes criterios: proteína en orina (PRO) <2+ o proteína en orina de 24 horas <1 g.

9. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1 (tumores sólidos).

10. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1.

11. Se espera una supervivencia ≥3 meses.

12. Las mujeres en edad fértil y los participantes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después del final del tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Exclusión de pacientes no diagnosticados con adenocarcinoma rectal localmente avanzado.

2. Participantes que hayan recibido previamente inmunoterapia, incluidos los inhibidores de los puntos de control inmunitarios (como anticuerpos anti-PD-1/L1, anticuerpos anti-CTLA-4, anticuerpos anti-TIGIT, anticuerpos anti-LAG-3, etc.), agonistas de los puntos de control inmunitarios (como anticuerpos ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, etc.) o cualquier otro tratamiento dirigido a los mecanismos inmunológicos del tumor, como la terapia de células inmunitarias.

3. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planeen quedar embarazadas durante el período previo a la administración del fármaco del estudio, durante el tratamiento o hasta 6 meses después de la última dosis.

4. Antecedentes conocidos de epilepsia activa, metástasis activas del sistema nervioso central (SNC), compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa, enfermedad leptomeningea o aparición reciente de metástasis cerebrales o leptomeningeas.

5. Enfermedades cardiovasculares significativas de importancia clínica.

6. Antecedentes de constitución alérgica, asma o dermatitis atópica.

7. Participantes con derrame pleural o ascitis importantes.

8. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. Las terapias de reemplazo (por ejemplo, hormona tiroidea, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se consideran tratamiento sistémico.

9. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

10. Participantes con alergia conocida o sospechada al producto de investigación o a cualquiera de sus excipientes.

11. Participantes con antecedentes de toxicidades significativas asociadas con la administración previa de inhibidores de los puntos de control inmunitarios o tratamiento con agentes similares a bevacizumab/pirfenidona que requirieron la interrupción permanente de dicho tratamiento.

12. Participantes con toxicidad no resuelta > Grado 1 relacionada con cualquier terapia antitumoral previa (excluyendo la alopecia persistente de Grado 2, neuropatía periférica, anemia o hipomagnesemia).

13. Hemorragia activa no controlada o diátesis hemorrágica conocida, heridas, úlceras o fracturas óseas graves sin curación, como várices esofágicas o gástricas que requieran una intervención inmediata (por ejemplo, ligadura con bandas o escleroterapia), o signos de hipertensión portal donde el investigador considere que el riesgo de hemorragia es alto.

14. Participantes con antecedentes de obstrucción intestinal (excluyendo aquellos que se hayan sometido a una cirugía curativa o que hayan tenido una resolución completa) o riesgo de perforación gastrointestinal dentro de los 28 días previos a la primera dosis de este estudio (incluyendo, entre otros, diverticulitis aguda, absceso abdominal, carcinomatosis peritoneal, antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio).

15. Enfermedades o afecciones gastrointestinales importantes o recientes en los participantes, incluyendo:

1. Antecedentes clínicos significativos de hemorragia gastrointestinal.

2. Úlcera péptica activa.

3. Diarrea ≥ Grado 2 que ocurra dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.

16. Participantes que hayan recibido quimioterapia, inhibidores de moléculas pequeñas, inmunoterapia (como interleucinas, interferones o timosina) para el tratamiento del cáncer dentro de los 28 días previos a este estudio, o medicina tradicional china con indicaciones antineoplásicas dentro de los 14 días previos a la administración de la dosis.

17. Resultado positivo conocido en la prueba del VIH, hepatitis B activa, hepatitis C (VHC), tuberculosis o antecedentes de infección con estas enfermedades.

18. Infección grave/activa/no controlada o infección que requiera antibióticos intravenosos sistémicos, o fiebre de origen desconocido (>38 °C) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.

19. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años previos a la primera dosis, excepto en casos como el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o el carcinoma in situ que haya sido tratado adecuadamente y extirpado quirúrgicamente, así como el cáncer de próstata localizado o el cáncer de tiroides papilar después de la cirugía radical.

20. Participantes que hayan recibido radioterapia radical dentro de los 3 meses previos a este estudio; se permite la radioterapia paliativa si se administra al menos 2 semanas antes de la administración de la dosis y la dosis de radiación es consistente con los estándares locales para el cuidado paliativo.

21. Presencia de cualquier afección médica, terapia, alteración de laboratorio o antecedentes de abuso de sustancias, o evidencia actual de ello, que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del participante, dificultar la obtención del consentimiento informado, afectar el cumplimiento del participante o afectar la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio.

22. Pacientes que el investigador considere no aptos para participar en el ensayo clínico.