Radioterapia de corta duración (SCRT) seguida de 6 ciclos de cadonilimab más MFOLFOX6 como terapia neoadyuvante para pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado (LARC): un ensayo multicéntrico, de dos brazos en paralelo, abierto y aleatorizado de fase III (NeoCaCRT-III).

Criterios de inclusión:

• 1. Edad ≥18 años y ≤79 años. No hay restricciones de género. 2. La histopatología confirmó el diagnóstico de adenocarcinoma rectal. 3. Pacientes con cáncer de recto según la ecografía endoscópica y/o la resonancia magnética pélvica con contraste + contraste, la tomografía computarizada de tórax, la resonancia magnética o la tomografía computarizada de cabeza con contraste, o la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC), criterios de estadificación según la 8.ª edición del sistema de estadificación del cáncer AJCC, cT 3-T4 / N + M0.

4. Se pueden proporcionar al menos 20 secciones sin tinción de tejido tumoral fijado en formalina y embebido en parafina, o tejido tumoral fresco, para pruebas genómicas y proteómicas.

5. El estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG PS) es de 0-1. 6. Función adecuada de la médula ósea y de los órganos que cumpla con los siguientes criterios:

1. Recuento de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L

2. Plaquetas (PLT) ≥80 × 109/L

3. Nivel de hemoglobina (Hb) ≥90 g/L

4. Nivel de bilirrubina total ≤1,5 × LSN

5. Nivel de alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN

6. Nivel de aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × LSN

7. Valor normalizado internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 × LSN

8. Nivel de creatinina sérica (Cr) ≤1,5 × LSN

9. Depuración de creatinina ≥50 ml/min (calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault)

Criterios de exclusión:

• 1. Antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales o a cualquier componente de AK 104.

2. La patología preoperatoria diagnosticó carcinoma de células escamosas o tumor neuroendocrino. 3. Dentro de los 5 años anteriores a la inclusión, presentar otras neoplasias malignas distintas del cáncer colorrectal con riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, se espera una supervivencia global (SG) a 5 años >90 %) y resultados radicales esperados después del tratamiento (por ejemplo, carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, carcinoma de próstata localizado para tratamiento curativo, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).

4. Tratamiento previo contra el receptor PD-1 o su ligando PD-L1 o la proteína asociada al linfocito T citotóxico-4 (CTLA-4).

5. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular relacionada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis; los pacientes con hipotiroidismo relacionado con enfermedades autoinmunes eran elegibles para recibir terapia de reemplazo hormonal tiroideo a dosis estables; los pacientes con diabetes tipo 1 bajo control después de un régimen de insulina estable eran elegibles para participar en este estudio; 6. Recibir fármacos de estimulación inmunitaria sistémica (incluyendo, entre otros, interferón o IL-2) dentro de las 4 semanas previas a la inclusión o dentro de 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto); 7. Recibir corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de equivalente de prednisona) u otros agentes inmunosupresores sistémicos (incluyendo, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF) dentro de las 2 semanas previas a la inclusión. Se permiten corticosteroides locales, oculares, intraarticulares, nasales e inhalados; 8. Los pacientes que requieran una evaluación tumoral con resonancia magnética basal y posterior y que hayan tenido reacciones alérgicas previas a los agentes de contraste intravenosos pueden utilizar esteroides preventivos.

9. Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, clorhidrato de corticosteroides (por ejemplo, fluorhidrocortisona) en pacientes con hipotensión ortostática y mantenimiento con corticosteroides a baja dosis para insuficiencia cortical suprarrenal.

10. Pacientes con trasplante de médula ósea alogénico previo o trasplante de órganos sólidos previo.

11. Fibrosis pulmonar idiopática, neumonía inducida por fármacos, neumonía mecánica (es decir, bronquiolitis obliterante), antecedentes de neumonía idiopática o la tomografía computarizada de tórax en la evaluación inicial mostró evidencia de neumonía activa.

12. Cualquier vacuna viva (por ejemplo, vacuna contra enfermedades infecciosas, como la vacuna contra la gripe, la vacuna contra la varicela, etc.) dentro de las 4 semanas (28 días) antes de la inclusión. 13. Infecciones activas, incluyendo tuberculosis (diagnóstico clínico que incluye antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos de imagen, y pruebas de tuberculosis realizadas según la práctica médica local), hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] conocido positivo y HBVDNA ≥1000 copias/ml), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, anticuerpo positivo).

13. Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o curada (definida como anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B [anti-HBc] positivo y HBsAg negativo) solo podían participar en el estudio si el ADN del VHB era negativo (HBVDNA <1000 copias/ml).

14. Los pacientes con anticuerpo positivo contra el virus de la hepatitis C (VHC) no son elegibles para el estudio a menos que la reacción en cadena de la polimerasa muestre HCVRNA negativo.

15. Enfermedad de base clínicamente significativa o enfermedad (por ejemplo, disnea, neumonía, pancreatitis, diabetes mal controlada, infección activa o mal controlada, o abuso de drogas o alcohol).

16. Presencia de trastornos neurológicos o psiquiátricos graves, incluyendo demencia y convulsiones.

17. Presentaba neuropatía periférica de grado 2 según la escala NCI-CTCAE. 18. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia. 19. Enfermedad intestinal crónica o síndrome de intestino corto. 20. Deficiencia de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). 21. Enfermedades cardiovasculares importantes, como enfermedad cardíaca de la Asociación Cardíaca de Nueva York (grado II o superior), infarto de miocardio dentro de los 3 meses previos a la aleatorización, arritmia inestable o angina de pecho inestable.

22. Los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o fracción de eyección ventricular izquierda <50 % deben tener un régimen médico estable optimizado según lo determine el médico tratante, consultando a un cardiólogo si es necesario.