Un estudio de botensilimab y balstilimab para el adenocarcinoma rectal.

Criterios de inclusión:

• Disposición y capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo.

a. Si el participante no puede proporcionar el consentimiento informado por escrito, el representante legal autorizado (LAR) de la persona que se le solicita participar en este estudio de investigación puede dar el consentimiento en nombre del participante.

• Tener ≥18 años de edad en la fecha de la firma del consentimiento informado.
• ECOG de 0 o 1.
• Adenocarcinoma rectal confirmado histológicamente.
• Adenocarcinoma con margen distal de 15 cm o menos desde el borde anal en la endoscopia, clasificado mediante ecografía endorrectal (ERUS) o resonancia magnética (RM) como cT3/cT4 N0 o cT(cualquiera) cN1/2.
• No tener evidencia de metástasis a distancia.
• Enfermedad radiológicamente medible o clínicamente evaluable según la Sección 13.0 del Protocolo.
• Muestra tumoral que demuestre enzimas de reparación de errores intactas mediante inmunohistoquímica o estabilidad de microsatélites, según se demuestre mediante NGS o PCR.
• Prueba de embarazo negativa realizada dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento, solo para mujeres en edad fértil. Las participantes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen la abstinencia, los anticonceptivos orales, los anticonceptivos hormonales implantables o el método de doble barrera (diafragma más preservativo). La anticoncepción es obligatoria durante el curso del estudio, comenzando con la primera dosis del medicamento del estudio y hasta 150 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para la participante.
• La no fertilidad se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

1. ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >1 año.

2. Las pacientes que han tenido amenorrea durante <2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona estimulante folicular en el rango posmenopáusico en la evaluación de selección.

3. Histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas. La histerectomía u ooforectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a utilizar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio.

• Demostrar una función orgánica adecuada, según se define en la Tabla 6-1 a continuación, dentro de los 14 días del Día 1 del Ciclo 1, y todos los análisis de selección deben realizarse dentro de los 14 días del inicio del tratamiento.

Hematológico: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): ≥1.500 /mm³; Plaquetas: ≥100.000 /mcL; Hemoglobina: ≥8,0 g/dL.

Renal: Creatinina sérica O creatinina medida o calculada (también se puede utilizar la TFG en lugar de la creatinina o la CrCl): ≤1,5 × límite superior de lo normal (ULN) O ≥60 mL/min para el participante con niveles de creatinina > 1,5 × ULN institucional; AST (SGOT) y ALT (SGPT): ≤ 2,5 × ULN.

Coagulación: Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): Para pacientes que no toman warfarina: INR ≤ 1,5 o PT ≤ 1,5 x ULN; y ya sea PTT o aPTT ≤ 1,5 x ULN. Los pacientes que toman warfarina pueden incluirse con una dosis estable con una INR terapéutica <3,5.

Criterios de exclusión:

• Cáncer colorrectal recurrente.
• Radioterapia pélvica, quimioterapia o cirugía previa para el cáncer colorrectal.
• El tumor está causando una obstrucción intestinal sintomática (los pacientes que tienen una ostomía de derivación temporal son elegibles).
• Otra neoplasia invasiva ≤ 2 años antes del registro. Las excepciones son el cáncer de piel no melanoma que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa y el carcinoma cervical in situ.
• Infección activa que requiera terapia sistémica.
• Otra terapia contra el cáncer o experimental. No se permiten otras terapias experimentales (incluida la quimioterapia, la radioterapia, el tratamiento hormonal, la terapia con anticuerpos, la inmunoterapia, la terapia génica, la terapia con vacunas, los inhibidores de la angiogénesis, los inhibidores de la metaloproteasa de la matriz, el talidomida, el anticuerpo monoclonal anti-VEGF/Flk-1 u otros fármacos experimentales) de ningún tipo mientras el paciente esté recibiendo el tratamiento del estudio.
• Antecedentes conocidos de enfermedades pulmonares intersticiales/neumonitis.
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).
• Hepatitis B activa conocida (por ejemplo, HbsAg reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta el ARN del VHC [cualitativo]).
• Vacunación reciente dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de inmunoterapia. El uso de vacunas inactivadas contra la gripe estacional (por ejemplo, Fluzone®) se permitirá en el estudio sin restricciones.
• Vacuna o refuerzo contra el síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) < 7 días antes del Día 1 del Ciclo 1 (C1D1). Para las vacunas que requieren más de una dosis, se debe completar la serie completa antes del C1D1, cuando sea factible. No se requiere una dosis de refuerzo, pero también debe administrarse > 7 días antes del C1D1 o > 7 días antes del siguiente ciclo en el estudio.
• Enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa: accidente cerebrovascular/ictus o infarto de miocardio dentro de los 180 días del inicio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ III de la Asociación Cardíaca de Nueva York) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiera medicación.

a. QTcF (intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia) de ≥450 ms.

• Tuberculosis activa conocida.
• Recibir terapia con corticosteroides sistémicos 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio o recibir cualquier otra forma de medicación inmunosupresora sistémica.

a. Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para las alergias/reacciones al contraste intravenoso. Los participantes que reciben terapia de reemplazo de corticosteroides diarios también son una excepción a esta regla. El uso diario de prednisona en dosis de ≤ 7,5 mg o dosis equivalente de hidrocortisona son ejemplos de terapia de reemplazo permitida. Se permite el uso de corticosteroides inhalados o tópicos.

• Tiene evidencia actual o reciente (en los últimos 5 años) de una enfermedad autoinmune significativa o cualquier otra condición que requiera tratamiento con terapias inmunosupresoras sistémicas. Las siguientes no son criterios de exclusión: vitíligo, asma infantil que se ha resuelto, endocrinopatías (como hipotiroidismo o diabetes tipo 1) que requieren solo terapia de reemplazo hormonal.
• Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido, excepto trasplantes de córnea.