Chidamida en combinación con un inhibidor de PD-1, bevacizumab y XELOX para el cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años y ≤75 años, independientemente del género; adenocarcinoma colorrectal irresecable/recurrente confirmado histológicamente; no haber recibido tratamiento antitumoral sistémico previo para adenocarcinoma colorrectal metastásico/recurrente; para los sujetos que hayan recibido tratamiento neoadyuvante/adyuvante previo, el intervalo entre el último tratamiento y la recurrencia/progresión debe ser superior a 12 meses; estado funcional ECOG de 0-1; al menos una lesión medible (según los criterios RECIST v1.1); supervivencia esperada ≥3 meses;

La función orgánica debe cumplir los siguientes requisitos antes de la primera dosis del fármaco en investigación:

1. Función hematológica (no haber recibido transfusión de sangre ni administración de factores de crecimiento en los 14 días previos al cribado):

Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L, recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L, hemoglobina ≥90 g/L;

2. Función hepática y renal (no haber recibido infusión de albúmina en los 14 días previos al cribado):

Bilirrubina total ≤1,5 × LSN, albúmina sérica ≥25 g/L, ALT y AST ≤2,5 × LSN (≤5,0 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas), creatinina sérica ≤1,5 × LSN;

3. Función de coagulación:

INR ≤1,5 × LSN, TP y TTPa ≤1,5 × LSN;

4. Análisis de orina:

Proteínas en orina <2+; para los sujetos con proteínas en orina ≥2+ en la evaluación inicial, la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas debe ser <1 g; los sujetos (incluidas mujeres y hombres) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del fármaco en investigación; las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando; los acontecimientos adversos (EA) relacionados con el tratamiento previo deben haberse resuelto hasta ≤Grado 1 (según NCI CTCAE v5.0, excepto alopecia); participación voluntaria en este ensayo clínico con consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Sujetos con inestabilidad de microsatélites tumoral alta (MSI-H) conocida.

Tratamiento previo con inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), incluidos, entre otros, chidamida o entinostat.

Tratamiento adyuvante postoperatorio previo dirigido a EGFR o VEGF/VEGFR, incluidos bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib o biosimilares de estos agentes.

Tratamiento previo con coestimulación de células T o terapias de puntos de control inmunitarios, incluidos inhibidores de CTLA-4, inhibidores de PD-1/PD-L1/PD-L2 u otros fármacos dirigidos a las células T.

Hepatitis B activa (ADN-HBV ≥500 UI/mL) o hepatitis C (anticuerpo anti-VHC positivo con ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).

Metástasis del sistema nervioso central (SNC) o metástasis leptomeningeales.

Antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable o arritmia mal controlada en los últimos 6 meses (incluido el intervalo QTc ≥450 ms en hombres o ≥470 ms en mujeres, calculado mediante la fórmula de Fridericia).

Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico clínicamente no controlados que requieran intervención y que el investigador considere que no cumplen los criterios para la inclusión.

Disfunción cardíaca (clase III/IV de la NYHA) o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% en la ecocardiografía.

Antecedentes de otras neoplasias en los 5 años previos a la firma del consentimiento informado, excepto carcinoma basocelular curado, carcinoma de células escamosas o carcinoma in situ.

Inmunodeficiencia, incluido VIH positivo, inmunodeficiencia congénita/adquirida o antecedentes de trasplante de órganos/médula ósea alogénica.

Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (por ejemplo, neumonía intersticial, colitis, hepatitis, disfunción tiroidea). Excepciones: vitíligo, asma/alergias de la infancia en remisión sin intervención en la edad adulta, hipotiroidismo estable con tratamiento de reemplazo hormonal o diabetes tipo I con insulina estable.

Hipertensión no controlada (sistólica ≥150 mmHg y/o diastólica ≥100 mmHg).

Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

Uso de corticosteroides sistémicos (>10 mg de prednisona al día o equivalente) o inmunosupresores en los 2 semanas previos al tratamiento.

Infección sistémica activa que requiera antibióticos intravenosos durante >7 días en los 2 semanas previos al tratamiento.

Terapia antituberculosa en el año previo al tratamiento.

Antecedentes de abuso de sustancias, alcoholismo o trastornos psiquiátricos/neurológicos (por ejemplo, epilepsia, demencia, encefalopatía hepática).

Participación en otros ensayos clínicos con fármacos en investigación en los 4 semanas previos al tratamiento.

Hipersensibilidad a preparaciones de proteínas macromoleculares o a cualquier componente de los fármacos del estudio.

Vacunación reciente en los 4 semanas previos al tratamiento.

Cirugía mayor en los 4 semanas previos al tratamiento o programada durante el estudio.

Hemoptisis (≥2,5 ml de sangre roja brillante) o hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los 2 meses previos al tratamiento.

Obstrucción gastrointestinal actual o en la historia, a menos que se haya resuelto con el tratamiento y el investigador la considere apta para la inclusión.

Tendencia hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa.

Heridas no cicatrizadas, úlceras activas o fracturas no tratadas.

Uso reciente de agentes antiplaquetarios/anticoagulantes:

Aspirina (>325 mg/día) o clopidogrel (>75 mg/día) en los 10 días previos al tratamiento;

Anticoagulación terapéutica (excepto heparina de bajo peso molecular) en los 2 semanas previos al tratamiento.

Anormalidades gastrointestinales que afecten a la absorción de fármacos (por ejemplo, disfagia, diarrea crónica, gastrectomía).

Cualquier condición que, a juicio del investigador, aumente el riesgo del estudio, confunda los resultados o haga que el paciente no sea apto para la inclusión.