Radioterapia estereotáctica ablativa (SCRT) combinada con quimioterapia e iparolimab y tuvonalimab en pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado, con estado MSI-H o pMMR.

Criterios de inclusión:

1. Firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) y ser capaz de cumplir con las visitas y los procedimientos relacionados estipulados en el protocolo.

2. Edad entre 18 y 75 años.

3. Adenocarcinoma de recto confirmado histológicamente.

4. De acuerdo con la estadificación AJCC 8ª edición, la evaluación por imagen (TC con contraste o RM con contraste) confirma un cáncer de recto localmente avanzado, resecable (estadificación AJCC 8ª edición cT3-4 / cN+).

5. Pacientes con estabilidad de microsatélites (MSS) o cáncer de recto con reparación de errores de apareamiento eficiente (pMMR).

6. Al menos una lesión evaluable según los criterios RECIST v1.1.

7. Puntuación del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 a 1.

8. Función orgánica y de la médula ósea adecuada, definida de la siguiente manera:

• Hemograma: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10^9/L; plaquetas (PLT) ≥100 × 10^9/L; hemoglobina (HGB) ≥10,0 g/dL.
• Función hepática: bilirrubina total (BT) ≤1,5 × Límite Superior de la Normalidad (LSN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × LSN. Albúmina sérica (ALB) ≥35 g/L.
• Función renal: creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o el método estándar de recolección de orina de 24 horas); la prueba de tira reactiva de orina muestra proteínas en orina <2+; para los sujetos con una prueba de tira reactiva de orina basal que muestra proteínas en orina ≥2+, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas y el contenido de proteínas en la orina de 24 horas debe ser <1 g.
• Función de coagulación: razón normalizada internacional (RNI) ≤1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN. Ciertos fármacos anticoagulantes (como los antiagregantes plaquetarios, los antagonistas de la vitamina K, etc.) deben suspenderse de 7 a 14 días antes de la cirugía y reemplazarse por otros fármacos (como la heparina de bajo peso molecular).

9. No tener enfermedades concomitantes graves que pongan en peligro la supervivencia del sujeto (lo que resulte en un tiempo de supervivencia esperado inferior a 5 años).

10. Las mujeres en edad fértil o los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después del período de tratamiento. Las mujeres deben presentar pruebas de su estado posmenopáusico o un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero para las mujeres premenopáusicas.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con cáncer de recto que hayan sido sometidos a pruebas de inestabilidad de microsatélites como MSI-H o reparación de errores de apareamiento como dMMR.

2. Pacientes que hayan recibido previamente algún tratamiento antitumoral para la enfermedad en estudio, incluido el tratamiento quirúrgico, la radioterapia, la quimioterapia, la terapia dirigida, la inmunoterapia, etc. Esto incluye el tratamiento previo con fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-ligando del receptor de muerte programada 2 (PD-L2) o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), o cualquier otro fármaco que actúe sobre la coestimulación de las células T o las vías de control inmunitario (como OX40, CD137, etc.), así como la inmunoterapia celular adoptiva.

3. Participación simultánea en otro estudio clínico, a menos que se participe en un estudio clínico observacional (no intervencional) o en la fase de seguimiento de la supervivencia de un estudio intervencional.

4. Tratamiento con cualquier fármaco o dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

5. Antecedentes de transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores a las pruebas de laboratorio de cribado, o uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), eritropoyetina (EPO), trombopoyetina (TPO) o IL-11.

6. Uso de fármacos inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excluyendo: terapia con esteroides locales inhalados intranasalmente o inyecciones locales de esteroides (como inyecciones intraarticulares); terapia con corticosteroides sistémicos que no exceda los 10 mg/día de prednisona o su equivalente fisiológico; glucocorticoides como medicación preventiva para reacciones alérgicas (como la medicación pre-TC); uso de medicina herbal china o fármacos inmunomoduladores con indicaciones antitumorales (incluidos la timosina, el interferón, la interleucina, etc.) dentro de la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.

7. Administración de vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que se espera que se administren durante el período del estudio.

8. Intervenciones quirúrgicas mayores (como craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, necesidad prevista de cirugía mayor durante el período de tratamiento del estudio (excepto la cirugía radical del cáncer de recto según lo especificado en el protocolo), o presencia de heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas.

9. Enfermedad autoinmune activa o sospechosa conocida o antecedentes de enfermedad autoinmune en los últimos 2 años (los sujetos con eccema, vitíligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Graves que no requieran tratamiento sistémico en los últimos 2 años, antecedentes de hipotiroidismo que requieran solo terapia de reemplazo hormonal tiroideo o hipotiroidismo autoinmune, y diabetes tipo I que requieran solo terapia de reemplazo con insulina pueden ser incluidos).

10. Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria.

11. Tuberculosis activa, que esté recibiendo tratamiento antituberculoso o que haya recibido tratamiento antituberculoso dentro del año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.

12. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

13. Alergia conocida a capecitabina, oxaliplatino, anticuerpo monoclonal anti-PD-1, anticuerpo monoclonal anti-CTLA-1, preparación de anticuerpo anti-PD-1/CTLA-4 u otros componentes de anticuerpos monoclonales.

14. Ascitis y derrame pleural que requieran intervención clínica a corto plazo, sintomáticos o que requieran el drenaje de derrame pericárdico.

15. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo anti-VIH positivo).

16. Hepatitis B aguda o crónica activa (definida como HBsAg o solo HBcAb positivo y ADN-VHB ≥2000 UI/mL o ≥1 × 10^4 copias/mL), hepatitis C aguda o crónica activa (definida como anticuerpo anti-VHC positivo y nivel de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).

17. ADN-VHB ≥2000 UI/mL o ≥1 × 10^4 copias/mL), hepatitis C aguda o crónica activa (definida como anticuerpo anti-VHC positivo y nivel de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).

18. Infección activa por sífilis que requiera tratamiento.

19. Infección grave que ocurra dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o durante la fase activa o mal controlada, incluyendo, entre otras, la hospitalización por infección, bacteriemia o complicaciones de neumonía grave, antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las dos semanas anteriores a la primera dosis.

20. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York) o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% en la ecocardiografía; arritmia sintomática o mal controlada; antecedentes de síndrome de QT largo congénito o QTc corregido >500 ms en el cribado (calculado utilizando el método de Fridericia).

21. Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento estándar (presión sistólica ≥160 mmHg o presión diastólica ≥100 mmHg), antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

22. Tendencia hemorrágica grave o disfunción de la coagulación, o sometimiento a terapia trombolítica.

23. Cualquier evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluido el infarto de miocardio, la angina inestable, el accidente cerebrovascular o el ataque isquémico transitorio.

24. Várices esofágicas o gástricas que requieran intervención inmediata (por ejemplo, ligadura o escleroterapia) o que se consideren de alto riesgo de sangrado por el investigador o después de la consulta con un gastroenterólogo o hepatólogo, evidencia de hipertensión portal (incluida la esplenomegalia en la imagen) o antecedentes de hemorragia por várices, los sujetos deben someterse a una evaluación endoscópica dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.

25. Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

26. Cualquier evento hemorrágico que ponga en peligro la vida dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o evento gastrointestinal/de várices de grado 3 o 4 que requiera transfusión, endoscopia o tratamiento quirúrgico.

27. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro evento tromboembólico grave dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (la trombosis relacionada con un puerto venoso o catéter implantable, o la trombosis venosa superficial no se considera un "tromboembolismo grave").

28. Trastornos metabólicos no controlados u otras enfermedades orgánicas o sistémicas no malignas o reacciones relacionadas con el cáncer que puedan conducir a mayores riesgos médicos y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia.

29. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis de clase B de Child-Pugh >7 puntos o más grave.

30. Obstrucción intestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiera nutrición parenteral) y que no se alivie durante el período de cribado; sujetos con riesgo de perforación intestinal (incluida, entre otras, la diverticulitis aguda, el absceso abdominal, antecedentes de cáncer abdominal); antecedentes de resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado, complicada por diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.

31. Enfermedad pulmonar intersticial que requiera tratamiento; antecedentes y presencia actual de fibrosis pulmonar, neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, neumonía orgánica (como bronquiolitis obliterante), insuficiencia pulmonar grave, etc.

32. Malnutrición significativa (pérdida de peso del 5% en 1 mes o del 15% en 3 meses antes de la firma del consentimiento informado, o reducción de la ingesta de alimentos en 1/2 o más en 1 semana), o pacientes que requieran soporte nutricional intravenoso. Sin embargo, la malnutrición corregida hace más de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio se excluye.

33. Antecedentes de otros cánceres primarios, excepto: cánceres que hayan sido curados, sin enfermedad activa conocida durante ≥2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y con un riesgo muy bajo de recurrencia.

34. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.

35. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.

36. Otras enfermedades agudas o crónicas que puedan dar lugar a: mayor riesgo relacionado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferencia con la interpretación de los resultados del estudio, y, a juicio del investigador, hagan que el sujeto no sea elegible para participar en este estudio.

37. Trastornos neurológicos, psiquiátricos o condiciones sociales que: afecten al cumplimiento de los requisitos del estudio, aumenten significativamente el riesgo de eventos adversos o afecten a la capacidad del sujeto para proporcionar el consentimiento informado por escrito, como antecedentes de esquizofrenia, abuso de drogas, etc.

38. Consumo de alcohol, drogas o sustancias que pueda dificultar la administración de fármacos o afectar al análisis de la toxicidad.

39. Sujetos femeninos embarazadas o en período de lactancia.

40. Otras situaciones que el investigador considere inadecuadas para la inscripción.