Ensayo clínico de ProAgio en cáncer colorrectal avanzado o metastásico.

Criterios de inclusión:

1. Tener ≥18 años de edad en el momento del consentimiento.

2. Diagnóstico histológico o citológico de adenocarcinoma colorrectal (CRC).

3. Pacientes con CRC avanzado o metastásico.

4. Estado funcional, ECOG: 0, 1.

5. Para la fase de escalada de dosis: pacientes con CRC en los que se considera que FOLFIRI + bevacizumab es una terapia estándar apropiada (se permite que los pacientes hayan recibido previamente un régimen basado en FOLFOX en CRC avanzado/metastásico). Para la fase de expansión de dosis: los pacientes no deben haber recibido previamente terapia basada en 5FU para la enfermedad metastásica. Se permite que los pacientes que recibieron regímenes FOLFOX/CAPOX en el entorno neoadyuvante/adyuvante, siempre y cuando la supervivencia libre de recurrencia sea de al menos 1 año o más desde la finalización de la terapia adyuvante.

6. Presencia de una lesión metastásica que pueda ser biopsiada de forma segura para los ensayos correlativos (solo para CUATRO pacientes que se incluirán en la fase de expansión de dosis).

7. El paciente debe cumplir con los siguientes valores de laboratorio en la visita de cribado:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥100 x 109/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL
• Depuración de creatinina ≥60 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total ≤1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x LSN, excepto para los sujetos con metástasis hepáticas, que solo pueden incluirse si AST ≤5,0 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN, excepto para los sujetos con metástasis hepáticas, que solo pueden incluirse si ALT ≤5,0 x LSN
• Lectura de la tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Los participantes que presenten ≥ 2+ de proteinuria en la prueba de tira reactiva de orina en la línea de base se someterán a una recolección de orina de 24 horas para la evaluación cuantitativa de la proteinuria y deben demostrar < 1 g de proteína en 24 horas. Los participantes con una proteína en orina ≥ 1 g por 24 horas no serán elegibles.

8. Presión arterial ≤160/100 mm Hg

9. Presencia de enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

10. El paciente tiene un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1 (Apéndice A: Criterios del estado funcional).

11. ECG normal definido como: QTcF en el cribado <450 ms (sujetos masculinos), <460 ms (sujetos femeninos).

12. Antes de la inclusión, una mujer debe ser:

1. No tener potencial de fertilidad: postmenopáusica (>45 años de edad con amenorrea durante al menos 12 meses o cualquier edad con amenorrea durante al menos 6 meses y un nivel de hormona folículo estimulante (FSH) en suero >40 UI/mL); permanentemente esterilizada (por ejemplo, oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral); o de otro modo, incapaz de quedar embarazada.

2. Tener potencial de fertilidad y practicar (durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio para las mujeres y 3 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio para los hombres) un método anticonceptivo altamente eficaz, de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para los sujetos que participan en estudios clínicos: por ejemplo, uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables; colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU); métodos de barrera; abstinencia total (cuando esto se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto).

3. Nota: Si el potencial de fertilidad cambia después del inicio del estudio (por ejemplo, una mujer que no es sexualmente activa con hombres se vuelve activa), una mujer debe comenzar a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, como se describe anteriormente.

13. Una mujer con potencial de fertilidad debe tener una prueba de embarazo en suero (β-gonadotropina coriónica humana [β-hCG]) o en orina negativa en el cribado.

14. Durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio, una mujer debe aceptar no donar óvulos para los fines de la reproducción asistida.

15. Un hombre que tiene relaciones sexuales con una mujer con potencial de fertilidad y que no se ha sometido a una vasectomía debe aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, ya sea un preservativo con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o una pareja con un capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/vaginales) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida, y todos los hombres también deben no donar esperma durante el estudio y durante 3 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.

16. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) / Comité de Ética Independiente (IEC) y el lenguaje de privacidad según lo establecido en HIPAA del sujeto o del representante legal (si corresponde) antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

17. Firmar un documento de consentimiento informado que indique que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, está dispuesto a participar en el estudio y está dispuesto y es capaz de cumplir con las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo. El consentimiento informado debe obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

18. Según lo determine el médico que recluta o el representante del protocolo, capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante toda la duración del estudio.

19. El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras recibe el fármaco del estudio en el estudio actual.

Criterios de exclusión:

1. Exposición previa a la quimioterapia con FOLFIRI.

2. Neuropatía periférica clínicamente significativa (>= Grado 3 según CTCAE 5.0).

3. Cualquier lesión no tratada del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, los sujetos son elegibles si: a) todas las lesiones conocidas del SNC han sido tratadas con radioterapia o cirugía y b) el paciente no ha presentado evidencia de progresión de la enfermedad del SNC ≥4 semanas después del tratamiento.

4. Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos.

5. Antecedentes conocidos o enfermedad pulmonar intersticial actual o neumonitis no infecciosa.

6. Malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación, según el criterio del médico tratante.

7. Malignidad adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo, con la excepción de pacientes con una malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o antitumoral del régimen de investigación.

8. El sujeto tiene deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). (NOTA: la prueba de DPD no es obligatoria como parte del ensayo y se puede realizar a discreción del médico tratante según los requisitos locales).

9. El sujeto tiene hipersensibilidad, intolerancia o contraindicación conocida inmediata o retardada a cualquier componente del tratamiento del estudio.

10. Infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 o VIH-2. (Excepción: los participantes con VIH bien controlado [es decir, CD4 > 350/mm3 y carga viral indetectable] son elegibles).

11. Hepatitis activa, incluyendo lo siguiente:

1. Hepatitis B aguda o crónica (Excepción: los participantes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] son elegibles si tienen ADN del virus de la hepatitis B (VHB) menor de 500 UI/mL o 2500 copias/mL). Nota: los participantes con HBsAg detectable o ADN del VHB detectable deben ser tratados según los estándares institucionales o locales. Los participantes que comiencen con agentes antivirales en el cribado deben ser tratados durante > 2 semanas antes de la fecha prevista de C1D1.

2. Infección por hepatitis C (Excepciones: [i] los participantes que no tienen antecedentes de tratamiento curativo y se documenta que son negativos para la carga viral son elegibles; [ii] los participantes que han completado una terapia curativa ≥ 12 semanas antes de la fecha prevista de C1D1 y la carga viral es negativa son elegibles).

12. Infecciones crónicas o activas graves que requieren terapia sistémica parenteral antibacteriana, antifúngica o antiviral; o cualquier otra infección viral o bacteriana potencialmente mortal (los participantes que toman antibióticos orales deben completar el curso de tratamiento planificado antes de la fecha prevista de C1D1).

13. Recibió un fármaco de investigación (incluidas vacunas de investigación) o utilizó un dispositivo médico de investigación invasivo dentro de los 14 días o 5 vidas medias antes de la inclusión o actualmente está inscrito en la fase de tratamiento de un estudio de investigación.

14. Una mujer que está embarazada o amamantando, o una mujer que planea quedar embarazada o un hombre que planea tener un hijo mientras está inscrito en este estudio o dentro de los 150 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

15. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor ≤ 28 días antes de la aleatorización. Sujeto sin recuperación completa de una cirugía mayor ≤ 14 días antes de la aleatorización.

16. Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para la inclusión en este estudio o interfirieran significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.

17. El sujeto tiene una enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales, como el encarcelamiento, que impedirían el cumplimiento del estudio, según el juicio del investigador.

18. Pacientes con antecedentes de perforación, fístula, hemorragia gastrointestinal que pone en peligro la vida, proteinuria (>1 g/24 horas), problemas de cicatrización de heridas.

19. El sujeto tiene una enfermedad cardiovascular significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

1. Insuficiencia cardíaca congestiva (definida como Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]), infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia coronaria, colocación de stent coronario, bypass de arteria coronaria, accidente cerebrovascular (ACV) o crisis hipertensiva dentro de los 6 meses previos a la aleatorización;

2. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (es decir, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular o torsades de pointes);

3. Antecedentes o antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito.

4. Arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos (los sujetos con fibrilación auricular con ritmo controlado durante > 1 mes antes de la aleatorización son elegibles).

5. Trombosis venosa profunda/embolia pulmonar (en los últimos 6 meses) a menos que se trate adecuadamente con anticoagulación terapéutica.