Un estudio de fase I de BHV-1530 en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito, firmado y aprobado por el Comité de Ética Independiente (CEI) / Junta de Revisión Institucional (IRB).

2. Edad mayor o igual a 18 años.

3. Los participantes deben consentir en proporcionar tejido tumoral recogido antes del tratamiento del estudio, preferiblemente de una biopsia realizada después de su última terapia antitumoral y dentro de los 90 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se puede aceptar una muestra de archivo más antigua con la aprobación del patrocinador.

4. Los participantes deben haber presentado progresión tras el tratamiento estándar, ser intolerantes a él o no tener disponible ninguna terapia estándar.

5. Pacientes con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos, recurrentes o refractarios, confirmados histológica o citológicamente, según se describe a continuación:

• Cohortes de escalada de dosis y expansión de dosis (Backfill):

• Participantes con cáncer urotelial del tracto urinario: (incluidos la pelvis renal, los uréteres, la vejiga urinaria y la uretra), cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCEC), independientemente de la presencia de una alteración activadora de FGFR3 (mutación, fusión o amplificación) o de una alta expresión de proteína o ARNm de FGFR3 en ausencia de una alteración genética detectable.
• Otros tumores sólidos avanzados o metastásicos con una alteración activadora de FGFR3 documentada (mutación, fusión o amplificación) o una alta expresión de proteína o ARNm de FGFR3 en ausencia de una alteración genética detectable.
• Cohorte de confirmación de dosis:

• Participantes con cáncer urotelial del tracto urinario: (incluidos la pelvis renal, los uréteres, la vejiga urinaria y la uretra), cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCEC), independientemente de la presencia de una alteración activadora de FGFR3 (mutación, fusión o amplificación) o de una alta expresión de proteína o ARNm de FGFR3 en ausencia de una alteración genética detectable.
• Otros tumores sólidos avanzados o metastásicos con una alteración activadora de FGFR3 documentada (mutación, fusión o amplificación) o una alta expresión de proteína o ARNm de FGFR3 en ausencia de una alteración genética detectable, según lo determine un ensayo validado realizado en un laboratorio local o central certificado por CLIA.

6. Tumores avanzados o metastásicos medibles según los criterios RECIST 1.1.

7. Los pacientes deben presentar un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

8. Función hepática aceptable:

• Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN). Se pueden incluir participantes con síndrome de Gilbert conocido que tengan un nivel de bilirrubina total ≤ 3 × LSN.
• AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN (si hay metástasis hepáticas, se permite ≤ 5 × LSN).

9. Función renal aceptable:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min calculado mediante la ecuación modificada de Cockcroft-Gault; la confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es > 1,5 × LSN; se permite, pero no es obligatorio, la recolección de orina de 24 horas.

10. Estado hematológico aceptable:

• No se permite la transfusión de sangre ni el uso de factores de crecimiento en los 7 días previos a las muestras de sangre que se utilizarán para establecer la elegibilidad.
• Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mm3. Se pueden incluir participantes con fenotipo Duffy nulo conocido que tengan un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1200/mm3.
• Recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000/mm3.
• Hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN. Los participantes del estudio que estén recibiendo dosis terapéuticas de medicamentos anticoagulantes deben tener un INR y/o TTPa ≤ el límite superior del rango terapéutico previsto.

11. Prueba de embarazo en orina o suero negativa (si es una mujer en edad fértil).

12. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes de la inclusión en el estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 7 meses (para mujeres) o 4 meses (para hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) con una carga inhibidora de la topoisomerasa I. El tratamiento directo previo con un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán, topotecán, belotecán, irinotecán nano-liposomal) no es un criterio de exclusión.

2. El participante presenta una enfermedad intercurrente clínicamente significativa, que incluye, entre otras:

• Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York.
• Infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes de C1D1.
• Eventos tromboembólicos de nueva aparición que requieran intervención terapéutica en los últimos 6 meses antes de C1D1 (se permite la participación de pacientes con control estable de trombosis venosa profunda en las extremidades inferiores durante al menos 3 meses).
• Estenosis aórtica grave.
• Arritmia no controlada.
• Derrame pericárdico sintomático.
• Síndrome congénito de QT largo.
• Un valor medio de intervalo QT corregido según la fórmula de Fredericia (QTcF) prolongado a > 470 mseg según un electrocardiograma de 12 derivaciones.
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 110 mmHg) o diabetes (hemoglobina A1c ≥ 9,0 %).
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 45 %, determinada por ecocardiograma o gammagrafía miocárdica de adquisición múltiple (MUGA).
• Derrame pleural sintomático (< 90 % de saturación de oxígeno).

3. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieran terapia sistémica.

4. Tumores primarios del sistema nervioso central (SNC), enfermedad leptomeningea actual o previamente tratada o metástasis cerebrales activas conocidas.

NOTA: Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente, clínicamente estables y radiológicamente estables pueden ser elegibles.

5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

6. Cualquier terapia contra el cáncer estándar (por ejemplo, quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico) o terapia experimental dentro de las 4 semanas o los 5 tiempos de semidesintegración, lo que sea más corto, antes de C1D1. El intervalo se puede reducir a 2 semanas para la radioterapia exclusiva en los huesos. Cualquier procedimiento quirúrgico importante dentro de las 6 semanas anteriores a C1D1.

7. Los participantes no se han recuperado (es decir, han presentado una mejoría a grado 1 o superior) de todas las toxicidades agudas de la terapia previa, excluyendo la alopecia y el vitíligo. Si el participante presenta una toxicidad crónica estable de grado 2, puede ser elegible tras una discusión con el patrocinador, caso por caso.

8. Cualquier anomalía corneal o retiniana clínicamente significativa que pueda aumentar el riesgo de toxicidad ocular.

9. Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la leucemia linfocítica humana de tipo 1 (VHL-1), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), si está permitido por las regulaciones locales:

• Los participantes con hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] positivo) o hepatitis C (anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo, confirmado por ARN del VHC) son elegibles. Los participantes con VHC con virus indetectable tras el tratamiento son elegibles. Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa para el ADN del virus de la hepatitis B es negativa.
• Los participantes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con enfermedad que define el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) no son elegibles para la inscripción; sin embargo, los participantes que han tenido una infección por el VIH y que tienen un recuento de células T CD4+ > 350 células/μL y no tienen antecedentes de una enfermedad que define el SIDA son elegibles para la inclusión.

10. Tiene una segunda neoplasia maligna activa. Nota: los participantes con antecedentes de neoplasia maligna que han sido tratados por completo, sin evidencia de cáncer activo durante 3 años antes de la inscripción, o los participantes con tumores curados con radioterapia o cirugía con bajo riesgo de recurrencia (por ejemplo, cáncer de piel no melanoma, escisión histológica completa de carcinoma in situ) pueden participar.

11. En opinión del investigador, los participantes no podrán cumplir el calendario de evaluaciones y/o pueden tener dificultades para cumplir el régimen de tratamiento o no están dispuestos o no pueden cumplir los procedimientos requeridos en este protocolo.

12. Sensibilidad conocida a BHV-1530 o a cualquiera de los excipientes de BHV-1530.

13. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) / neumonitis no infecciosa clínicamente significativa que requirió esteroides, EPI / neumonitis clínicamente significativa activa o EPI / neumonitis clínicamente significativa sospechosa que no se pueda descartar mediante imágenes en la exploración inicial.

14. Requiere oxígeno suplementario para las actividades diarias.

15. Tratamiento con una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.