Un estudio de fase II que evalúa la seguridad y la eficacia de JS207, con o sin JS015, en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

1. Sujetos de entre 18 y 75 años (inclusive) en el momento de firmar el formulario de consentimiento, tanto hombres como mujeres.

2. Adenocarcinoma colorrectal o adenocarcinoma rectal con confirmación histológica o citológica, según la octava edición de la clasificación TNM del cáncer colorrectal de la AJCC, estadio IV, MSS/pMMR (se debe proporcionar un informe que confirme MSS o pMMR detectado por un laboratorio local) y sin terapia antitumoral sistémica previa para la enfermedad avanzada; para los pacientes que hayan recibido terapia sistémica neoadyuvante o adyuvante, el último tratamiento hasta la recaída o progresión debe haber sido hace más de 12 meses.

3. Puntuación ECOG de 0 o 1.

4. Supervivencia estimada ≥ 12 semanas.

5. Según el estándar de evaluación RECIST v1.1, debe haber al menos una lesión medible.

6. Buena función orgánica.

7. Los sujetos fértiles, tanto hombres como mujeres, deben aceptar no tener planes de tener hijos durante el período del estudio y utilizar voluntariamente métodos anticonceptivos eficaces con sus parejas sexuales dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del último medicamento. Las mujeres fértiles (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del medicamento y no estar amamantando (consulte la sección 10.3 para obtener medidas anticonceptivas específicas y definiciones de WOCBP).

8. El paciente participa voluntariamente, da su consentimiento informado completo, firma un ICF por escrito y tiene buena adherencia al tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Haber recibido previamente terapia con inhibidores de PD-1 o del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1); o haber recibido previamente terapia con inhibidores de DKK1 (solo para los sujetos del grupo 2).

2. Haber recibido los siguientes medicamentos o tratamientos antes de la primera dosis. Dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, se realizó una cirugía mayor y radioterapia (la radioterapia paliativa para lesiones óseas/cerebrales locales puede completarse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis). Dentro de los 7 días anteriores al inicio del estudio, se realizó una biopsia por aspiración con aguja gruesa u otra cirugía menor, excluyendo la colocación de dispositivos de infusión vascular.

Dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del medicamento, se ha utilizado terapia antiplaquetaria, como aspirina (≥ 325 mg/día), clopidogrel (≥ 75 mg/día) o terapia anticoagulante con fines terapéuticos.

Se permite que los pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de prednisona o dosis equivalente por día) u otros inmunosupresores durante más de 1 semana antes de la primera dosis utilicen esteroides inhalados o tópicos o ≤ 10 mg/día de prednisona sistémica y dosis equivalentes de fármacos similares para el tratamiento.

D) Haber recibido alguna vacuna viva o vacuna atenuada viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, o tener previsto recibir una vacuna viva o vacuna atenuada viva durante el período del estudio (limitado a pacientes en estudios de terapia combinada).

3. La toxicidad del tratamiento antitumoral previo no se ha resuelto al nivel especificado en CTCAE v5.0 o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión, excepto en los siguientes casos: la toxicidad relevante que el investigador haya considerado que está bien controlada y no afecta a la seguridad y la adherencia del paciente al fármaco del estudio puede ser incluida tras la confirmación con el patrocinador.

4. Perforación del tracto digestivo, fístula, absceso abdominal y enfermedades ulcerosas del sistema digestivo o antecedentes de las mismas dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del medicamento (el investigador puede considerar la inclusión si la condición ulcerosa es estable).

5. Presencia de derrame pleural, derrame abdominal o derrame pericárdico con síntomas clínicos que requieran tratamiento repetido (punción o drenaje, etc.).

6. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonía no infecciosa tratada con corticosteroides, o evidencia de neumonía activa en la imagen de cribado.

7. Heridas graves, no cicatrizadas o abiertas, úlceras activas o fracturas no tratadas (excluyendo las fracturas antiguas evaluadas por los investigadores como que no requieren intervención clínica).

8. Evidencia de una tendencia al sangrado o disfunción de la coagulación grave, o antecedentes de hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión, o una clara tendencia a la hemorragia gastrointestinal (incluidas las varices esofágicas-gástricas graves con riesgo de sangrado, las lesiones ulcerosas gastrointestinales activas y la presencia persistente de sangre oculta en heces), hemoptisis clínicamente significativa o sangrado tumoral por cualquier motivo dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del medicamento. La imagen del período de cribado muestra que el tumor rodea vasos sanguíneos importantes o tiene necrosis y cavidades evidentes, y los investigadores creen que esto puede causar riesgos de sangrado.

9. Presencia de hipertensión mal controlada (presión sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión diastólica > 100 mmHg), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

10. Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo, entre otras: infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la función cardíaca de la New York Heart Association [NYHA] ≥ 2), arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiera intervención farmacológica, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica, cualquier evento de trombosis/embolismo arterial, eventos de trombosis/embolismo venoso de grado 3 o superior (CTCAE v5.0), ataque isquémico cerebral transitorio, accidente cerebrovascular; fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50% en el examen de ecocardiografía. El intervalo QT corregido (QTc) es > 480 ms (calculado utilizando el método de Fridericia. Si el QTc es anormal, se puede detectar tres veces consecutivas cada 2 minutos y se toma el valor medio).

11. Presencia de metástasis activas en el sistema nervioso central. Si el paciente ha recibido radioterapia o cirugía en el pasado, el examen de imagen dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del medicamento muestra que la metástasis cerebral es estable y no hay agravamiento ni nuevos síntomas neurológicos. Se ha interrumpido la terapia hormonal dos semanas antes de la primera administración del medicamento y se permite el cribado; para la presencia de metástasis meníngeas y metástasis del tronco encefálico, no se permite el cribado independientemente del tratamiento.

12. Infección grave (CTCAE v5.0 > 2) que ocurrió dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del estudio, como neumonía grave, bacteriemia y comorbilidades que requieren hospitalización; o infección activa que requiere tratamiento antiinfeccioso sistémico o fiebre de causa desconocida > 38,5 °C que ocurrió dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del estudio (según el juicio del investigador, se pueden incluir los sujetos con fiebre causada por tumores).

13. Tuberculosis activa, hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo y ADN-HBV superior a 1000 copias/ml o 200 UI/ml), hepatitis C (anticuerpo de la hepatitis C [HCVAb] positivo y ARN-HCV superior al límite inferior del centro de investigación).

14. Antecedentes de enfermedades inmunodeficientes, incluido un resultado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

15. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera administración del medicamento, incluyendo, entre otras: lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, etc. Sin embargo, se permite el cribado de disfunción tiroidea, suprarrenal o pituitaria que solo pueda controlarse con terapia de reemplazo hormonal, diabetes tipo 1, psoriasis o vitíligo que no requieran tratamiento sistémico, asma/alergias de la infancia que hayan sido curadas.

16. Antecedentes de otro tumor maligno primario, excepto los tumores malignos (como el carcinoma basocelular y el carcinoma de células escamosas de la piel que han recibido un tratamiento potencialmente curativo) que han recibido un tratamiento radical antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y no tienen enfermedad activa conocida (más de 5 años) y bajo riesgo de recurrencia.

17. Pacientes que tienen otras enfermedades físicas o mentales graves o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo de participar en el estudio, afectar a la adherencia al tratamiento o interferir con los resultados del estudio, y que el investigador considere que no son aptos para participar en este estudio.